过去的五十年，虽然利用基础卒中研究选出了一千三百多种神经保护药物，但是成功的临床转化却几乎全军覆灭。近几年提出很多可能影响转化的因素：年龄，性别，种属差异，伴随疾病，及是否隨机，样本量，双盲等。提意很好但成效并不大。我今年开始思考什么才是转化卒中研究的理想动物模型，可不可以有精准卒中动物模型？
1.精准脑缺血动物模型
大多数卒中动物模型都是模仿一种卒中亚型或模仿亚型的部分病理生理。比如，目前全世界各国卒中研究人员所用的脑缺血动物模型基本上是一样的：线栓大小鼠脑缺血再灌注模型。这个模型与缺血性脑卒中溶栓取栓后病理生理近似。在此基础上又延伸出大动物模型，如猪，狗，猴缺血再灌注模型，更接近人类；还有人改用自体血栓打入脑大动脉的血拴模型，更接近脑栓塞的病理，也可以检验溶栓药物的效果；少数人用皮层分枝永久缺血模型，以求病灶稳定的小梗塞，与临床上所见的脑皮层小血管梗塞病人无血管再通相符合。
虽然这些动物模型为研究卒中的病理生理和检测药物有一定贡献，我认为，在过去的半个世纪，全世界卒中实验研究走了一条曲折道路，甚至可以说是片面或错误的道路。理由如下。
1-1.缺血性卒中病人能得到及时成功的溶栓和取栓的在发达国家可能在5%以下，也就是说个卒中病人中只有不到5人有可能被及时再通。在中国及时成功再通不到1%，医院有绿色通道和条件。换句话就是绝大多数病人（95%以上）属于无再通的永久性梗塞。但是全世界卒中研究人员90%以上使用大脑中动脉缺血再通动物模型。这是第一个mismatch或错配。
1-2.及时成功再通的病人可以分为三个亚型，一是病人只有小梗塞，临床效果好；二是病人出现脑肿胀或出血，预后极差；三是病人仍然出现大面积脑梗塞，需要长期恢复。仔细比较，现在全世界卒中研究人员90%以上使用的大脑中动脉缺血再通动物模型只是代表了上述三个亚型中的最后一个。第三个亚型具体的百分比不清楚但可能少于所有再通病人的30%。如果在中国有1%的病人有再通，我们现在使用的动物模型只是在研究其中的三分之一以下，也就是研究总缺血性卒中病人数的0.3%以下。这是第二个错配。
1-3.如果上述数据正确或接近正确，全世界的卒中学者都在研究一个再通的亚型，而90%以上的无再通病人几乎无人研究。虽然也有人使用皮层小动脉梗塞模型，但那只是无再通病人的一个亚型而矣。多数无再通病人有大血管梗塞，其中部分病重预后极差，多数有大梗塞需要长期恢复，部分小面积梗塞预后较佳。更重要的是再通和无再通病人的病理生理可能有根本区别，不应该相互取代。过去开发的神经保护实验药物有一千多种，几乎都是在大脑中动脉缺血再通动物模型中检测的，其中有10%进入临床试验的药物主要用于缺血无再通的病人？这是第三个错配。
2.无再通动物模型与实验治疗方案
无再通卒中病人有三个亚型，A是小梗塞，临床预后好，占近30%；B是大梗塞，病人残废，占50%以上；C是大梗塞，脑肿胀，死亡，占20%。无再通动物模型可能会有相似的预后。对亚型A小梗塞的病理生理，细胞死亡模式，信号传导，外周器官和血液与脑组织的联系应该是研究的一个新方向。实验治疗可以探测神经保护，选择很多，有临床前景。
对亚型B大梗塞致残的除上述机理研究外，重心应该考虑恢复或重建侧枝循环。实验动物模型应该重点开发晚期开通，即无再通模型稳定后，再取栓，促进恢复或重建侧枝循环。比如用线/血拴动物模型，无再通，十几天梗塞稳定后再取栓开通闭塞血管，研究如何对预后有进一步改善，尤其是认知障碍。目标是改善和重建侧枝循环。另外药物或其他型式改善侧枝循环也值得开发。
对亚型C大梗塞脑水肿的，以减少死亡率为核心，有三种可能的方案。一是吸取出坏死组织，减少颅内压，也减少坏死组织造成的炎性反应等。需要开发出新仪器并做安全评估。沈阳陈会生一马当先，已经开始临床研究，希望看到有动物模型的结果。二是去骨瓣，临床上已经使用但机理研究弱，可能与静脉减压，改善血回流有关。何时吸取，何时去骨瓣，有待商榷。三是介入或其他方法改善静脉回流，操作困难。总之，减少压力，改善回流可能会增加生存率。
3.清醒卒中动物模型
除了要确立新的精准卒中动物模型，包括全脑缺血，脑出血和蛛血等，与临床亚型病理生理近似，另一个问题是所有动物实验模型都是在麻醉下进行的，与人类卒中有天壤之别。动物在卒中发生时无意识，无疼痛，无精神恐惧，而麻醉本身有神经保护和镇静的作用。因此，我们需要改变这些模型，并与临床紧密结合。我的实验室在过去的一年开展清醒卒中模型建立，经过事先手术和其他处理，大鼠恢复后，我们一按电钮，大鼠在清醒时开始发生卒中。这种造模方式，可以直接观察卒中早期的变化，然后可以选择时间开始治疗。模型成功与否可以当时当场发现和验证。在病理生理上这种清醒时卒中模型与卒中病人近似，动物则经历与卒中病人一样的病理生理和心理过程。下一步发展遥控清醒模型，可以是缺血，出血或蛛血。有兴趣者可以与我联系，共同开发。这个项目得不到诺贝尔奖，我们不需要上演北大清华的闹剧。
我们需要讨论脑缺血动物模型，结合临床亚型，精准化卒中的动物模型。除了大动脉缺血再通模型外，无再通大动脉梗塞模型应该是检验手术药物疗效的主要模型？其他的亚型怎么办？除了重新确立动物模型之外，临床前再检验动物实验中心同样重要。很高兴中国卒中学会的发起人王拥军准备在世界上首先解决这个问题，迈出中国领导世界卒中的又一步。
我喜欢吕彦锋医生的评论：1、急性血流重建，不是“摸着石头过河”，而是“雾中行车”，须熟练驾驭“血管解剖”平台，才可“缓慢慎行”；2、动脉溶栓，接触性给药，“靶向治疗”，安全、经济；3、动脉取栓，“预警泄洪”，迅速血流重建，降低缺血时域，扩大获益病例；4、急诊支架成行，“医疗经济学”、“锦上添花”的高压，“杜绝隐患”、“防患未然”的责任。二者博弈，勇者胜。5、药物管理，不是“水中望月”，承担“维和警察”之责。
当前临床治疗的重点是再通和侧枝循环，对重症是减少颅内压尤其是静脉压，促进静脉回流，而不是神经保护。但是现在基础研究主要是探索神经损伤的机理和检测神经保护的药物，似乎是全球性的基础与临床研究全面错配。如果这个评价是正确的，中国卒中学者应该有王清任写医林改错的勇气，担起重任，重写卒中历史，开发出精准的卒中动物模型。
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