改善脑灌注的血管活性药物病理生理学与临床

翻译：彭伟华排版：杨靖

摘要

目的

这篇综述突出了病理生理学的一些方面，这些方面使我们很难预测任何改善脑灌注的尝试的效果。并根据个体患者的需要，对改善脑灌注的选择进行了综述，重点是脑灌注压阈值的选择。

最近研究结果

通常，不直接影响脑血管床的血管增压剂或血管扩张剂用于改善脑灌注。正性肌力物质很少使用，因为心输出量和脑血流量之间的关系很复杂，很难测量。将灌注压监测与脑代谢或氧合监测相结合，以使脑灌注适应个体患者的需要，这方面一直令人失望。最近，基于脑血管自动调节测量的个体化灌注压的尝试在创伤性脑损伤的治疗和心脏手术中显示了良好的结果。目前，只有初步数据可以将优化的脑灌注与改善结果联系起来。

总结

优化大脑灌注仍然是一个困难的目标。我们所有操纵大脑灌注的尝试都受到潜在疾病的不可预测的影响。基于自动调节的个性化脑灌注管理策略值得进一步研究。

关键词：

血脑屏障，脑灌注，脑血管自动调节，血管收缩，血管扩张。

关键点：

1、负责脑灌注、自我调节、血管运动反应性和神经血管偶联的动态平衡机制在生理条件下相互作用，并受到重症监护中应用的镇静剂和麻醉药的影响。

2、急性脑损伤后，这些稳态机制的功能障碍可能存在相当大的个体间、空间和时间上的异质性。

3、用来增加全身血压的血管增压剂对脑灌注的影响将取决于脑血管自身调节的状态，可能是不可预测的。在血脑屏障功能障碍和完整的神经血管偶联存在的情况下，具有β-肾上腺素能效应的血管升压剂可能会增加大脑代谢和脑血流量。

4、基于脑血管自动调节监测的个体化脑灌注压值得进一步研究。

简介

自从Rosner等人的里程碑式的文章以来，优化并主要提高脑灌注压以改善患者预后一直是神经危重护理的支柱。在这篇综述中，我们将最优化定义为使脑灌注与脑组织代谢需要相匹配。显然，低灌注和缺血对大脑有害，但过度灌注或不适当的高灌注压也可能与不良影响相关。然而，在临床实践中，使灌注与代谢需求相匹配绝非易事。我们的疗法对脑灌注的影响往往是不确定的，因为监测脑灌注仍然是一个挑战。改变(如全身或脑灌注压)并不一定能改善脑血流或氧供，更不用说改善预后了。从理论上讲，要改善脑灌注，可以直接操纵脑血管或操纵全身灌注(即假设引起全身血压或心输出量的改变对脑灌注有影响)。在动脉瘤性蛛网膜下腔出血后血管痉挛的背景下，许多工作都集中在试图直接操纵脑循环的治疗策略上。这个主题已经过了广泛的回顾，本文不会详细讨论。最近的工作集中在米力农对蛛网膜下腔出血后迟发性缺血缺陷的影响，已经使用了动脉内、静脉内应用以及两者相结合的方法。作为磷酸二酯酶III抑制剂，米力农是一种正性肌力和血管扩张物质，全身血管扩张效应通常需要同时使用去甲肾上腺素来维持平均动脉压稳定。初步数据表明这种治疗可能起作用；然而，目前证据的水平很低。在法国，近期将启动一项随机多中心试验，名为“米力农输注治疗蛛网膜下腔出血血管痉挛(MiVar)”，计划纳入名患者。一般来说，心输出量和脑血流量之间的关系是复杂的，目前还不完全了解，且临床研究的结果往往是相互矛盾的。例如，最近关于健康志愿者的心输出量和脑血流量之间的关系的研究表明，在多巴酚丁胺输注过程中，颈内血流量没有增加。相比之下，在另一项使用下身负压减少心输出量的研究中，在中老年志愿者中观察到心输出量的变化与大脑中动脉血流量之间存在线性关系，但在年轻人中观察到了这一关系，这表明循环血量起着重要作用。由于缺乏正性肌力药物对脑灌注影响的数据，我们将集中讨论用于改善脑灌注的血管活性药物的作用。在第一部分中，我们将讨论脑灌注的生理学，特别是病理生理学，以强调某些干预措施可能具有的陷阱或意料之外的影响。由于数据的匮乏，重点将主要放在对脑灌注所取得的效果上，而不是改善脑功能上。

第二部分将涵盖通过操纵全身灌注(即使用血管活性药物)来改善大脑灌注的选择，尽管关于这一主题的大多数研究都是过时的。我们将回顾灌注压阈值的选择和使用脑自动调节监测来个体化脑灌注压管理的新兴概念。

脑灌注生理学和病理生理学

调节脑血管稳态的三种基本生理机制是脑血管自身调节、血管运动反应性(如CO2或O2反应性)和神经血管耦合，也称为“流动代谢耦合”，最近对这些机制进行了回顾。重要的是要了解，这些机制在生理条件下相互作用很大，也受到重症监护中经常使用的麻醉药或镇静剂的影响。例如，随着PaCO2的增加，或者由于另一种血管扩张剂影响毛细血管前血管，自动调节将在更高的灌流压力下开始，平台将变短。在60-70mmHg(8-9kPa)的PaCO2左右，即使是健康的志愿者，自动调节也会完全丧失。另一方面，过度通气将延长自动调节曲线的平台期。

在病理条件下，脑血管自我调节和神经血管偶联经常受损，而似乎更强健的血管运动反应性也可能失效，特别是在严重的损伤中。即使在轻度(GCS13-15)创伤性脑损伤后，自我调节也可能受损。由于疾病可能不均匀地分布在整个大脑中(例如，伴有颅内出血或缺血性病变内和周围)，在遭受脑损伤的个体患者中，这些稳态机制的正常功能和不同程度的失效可能存在相当大的空间异质性。使问题变得复杂的是，还存在时间上的异质性，因为这些机制的恢复或恶化的速度可能会随着时间的推移而不同。通常，自动调节不会完全丧失，但自动调节曲线的平台会缩短并移向更高的灌注压(图1)。另一个重要的方面是血脑屏障的完整性：血管活性药物对脑灌注的影响取决于血脑屏障是否完整。具体地说，在血脑屏障存在的情况下，β-肾上腺素能效应将导致脑代谢增加，如果血流代谢耦合完好，脑血流量就会增加。血脑屏障的完整性不仅可能受到直接脑损伤或脑肿瘤的损害，还可能受到全身炎症状况和脓毒症的影响。

图一：自动调节故障模式(原件)。自动调节在脑灌注压(CPPs)为50至mmHg(A)时理想地维持恒定的脑血流量(CBF)，不会以全有或全无的方式失效。通常，会观察到增量故障[即自动调节曲线的平台缩短并向右移动(b，c)]。只有在严重失效的情况下，才能观察到随着CPP的变化，CBF完全丧失和被动增加(D)。

在生理条件下，输注去甲肾上腺素引起的平均动脉压升高对脑血流量的影响很小，因为只要平均动脉压保持在自动调节范围内(即大约在60~mmHg之间)，且PaCO2在正常范围内，自动调节将使脑血流量保持恒定。在脑损伤的情况下，自我调节可能会受到干扰，然后去甲肾上腺素会影响脑血流。这种影响的程度将取决于自我调节功能障碍的程度，并且很可能或多或少在受到损伤影响的大脑区域之间有所不同。在血脑屏障被破坏的情况下，去甲肾上腺素的β-肾上腺素能效应将发挥作用。在血流代谢耦合完好的情况下，脑血流量会增加。可以想象的是，新陈代谢的增加将超过血流量，因此会导致灌注不匹配。多巴胺或去氧肾上腺素引起的平均动脉压升高同样会对脑血流产生不同的影响，因为这些血管加压素的受体特异性不同，这一点已在创伤性脑损伤患者中得到证实。因为所有的儿茶酚胺都发挥一定程度的β-模拟活性，所以它们对大脑耗氧量的影响是不可预测的。用于感染性休克的小剂量精氨酸加压素可能是一种选择，尽管加压素可能会在创伤性脑损伤后早期增加脑水肿。

脑血流量的增加是否会改善(脑组织)预后的问题更加复杂，因为由于脑血流量的增加而增加的氧气供应并不总是纠正组织的缺氧。其中一个原因可能是脑水肿或血流不均匀造成的扩散梯度。其他独立于氧输送的机制，如线粒体功能障碍，也可能起到作用。此外，镇静或体温对大脑代谢需求的影响也会影响耗氧量。由于我们无法监测脑血流量，更不用说以一种健全而简单的方式监测大脑供氧或脑氧提取的代谢率，我们的干预措施对大脑灌注的影响通常仍然模糊不清。

临床运用

理想情况下，对单个患者的脑灌注进行控制，以使脑血流与大脑尽可能大部分的新陈代谢需求相匹配。然而，在临床现实中，这是一个难以实现的目标。大多数时候，我们并没有意识到大脑的代谢需求，如上所述，鉴于血管自我调节的复杂病理生理机制，改变脑灌注的干预措施可能会达到预期的改善脑组织氧合的效果，但也可能失败，甚至产生不良影响。

我们可以根据哪些适当的监测参数进行治疗(表1)？脑血流，除了在临床实践中出了名的难以监测外，也没有什么帮助。在单个患者中，还不清楚确切的阈值是多少，低于什么阈值会发生不可逆转的损害。脑血流必须在代谢需求的背景下进行解释。脑损伤后，相对较低的脑血流量可能就足够了，因为它处于低代谢状态(例如，由镇静剂、低温或损伤本身引起)。

表一：可帮助个体化血管加压治疗和脑血流/脑灌注压优化的神经监测工具。

相反，相对较高的脑血流量可能是不够的，因为代谢需求增加(例如，由于癫痫发作)。氧摄取代表血流和代谢的相关性，高摄氧量表示缺血，低摄氧量表示过度灌注或氧利用不足。因此，氧摄取分数监测将是一个合乎逻辑的选择。不幸的是，虽然PET在技术上是可行的，但在临床上并不选择，而是使用了替代标记物，如颈静脉球血氧饱和度(SjO2)、脑组织氧分压监测(PbtO2)和使用微透析监测脑能量代谢产物(如乳酸和丙酮酸)。然而，到目前为止，将这些参数添加到标准灌注压监测中的影响是有限的。颈静脉球血氧饱和度测量主要监测整体脑氧摄取，但由于个体内血流、损伤和损伤后脑代谢模式的异质性，检测脑缺血的敏感性较低。来自高氧摄取率和低静脉血氧饱和度的脑组织的血液与从充血或正常灌注的脑组织排出的血液混合在一起，将会“平均”颈静脉球的测量值。PbtO2监测是高度局部性的，覆盖的区域很小，可能代表也可能不代表对靶向治疗至关重要的大脑区域。微透析是一项复杂的技术，它还可以监测一个时间分辨率约为45分钟的小脑区，这可能不足以检测二次打击。它的作用仍处于实验阶段。然而，局部脑组织氧分压低或局部乳酸产量高值得尝试改善脑灌注以保存细胞完整性。然而，由于存在空间和时间上的异质性，脑组织氧合和乳酸水平的正常值可能会给出错误的安全性。因此，尽管我们对大脑病理生理学有了更好的理解，标准的临床实践仍然是监测平均动脉压，或者可以进行颅内压监测的话，就监测大脑灌注压。

当试图通过保持脑灌注压高于50或60mmHg来避免缺血，其相反的情况(即降低全身血压以避免脑充血)，例如保护大脑免受脑出血后过高的全身动脉压、未经治疗的动脉瘤性蛛网膜下腔出血或颈动脉内膜切除术，也具有临床意义。同样，数据也很匮乏。一般推荐不影响脑自动调节的全身血管扩张剂，如拉贝洛尔和乌拉地尔，而避免硝酸盐，因为硝酸盐会损害自动调节并可能导致脑盗血现象。新药如非诺多巴、尼卡地平和利维地平已被使用(表2)。然而，关于它们对脑灌注和生理的直接影响的数据很少。在脑内出血的情况下，有数据表明有可能在不损害脑灌注的情况下降低全身血压，并已被整合到相关的指南中。

表二：用于升高血压的血管增压剂和药物及其对脑脊液/脑灌注压的影响。

在血脑屏障功能失调的情况下，所有的β-模拟物都可能增加大脑新陈代谢，而脑血流量可能会相应地改变，也可能不会相应地改变。

观察到创伤性脑损伤患者完整的脑自动调节与良好的预后相关，以及创伤性脑损伤患者的总氧摄取与压力反应性有关，这一观察结果引发了人们对自动调节和压力反应性的兴趣，压力反应性是自动调节的关键组成部分，是颅脑损伤患者的治疗目标。从技术角度看，监测压力反应性需要颅内压监测仪。自动调节的监测既可以用经颅多普勒，也可以用更适合于危重病人持续监测的近红外光谱。年，首次提出了基于压力反应性的创伤性脑损伤患者“最佳脑灌注压”的概念。这种方法需要实时连续测量大脑自动调节指数或压力反应性，并使用ICMTUTA(

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