子宫动脉栓塞术或子宫肌瘤切除术治疗子宫肌

子宫肌瘤是育龄妇女中最常见的肿瘤类型，其患病率随着年龄的增长而增加1-3。患有肌瘤的妇女中约有一半具有令人烦恼的症状，包括月经大量出血、腹痛和压力3，对生活质量产生负面影响4,5。尽管数据存在不一致8，但至少均认为粘膜下肌瘤和肌壁内肌瘤与低生育能力和不良妊娠结局相关6,7。

手术，无论是子宫肌瘤切除术还是子宫切除术，传统上一直是治疗症状性肌瘤的主要方法；子宫动脉栓塞术在20世纪90年代作为一种替代疗法出现。子宫肌瘤切除术包括手术切除肌瘤并保留子宫。虽然子宫肌瘤切除术能显著减少大出血，但与子宫肌层损伤有关，是否能改善生殖结局尚不清楚9。

子宫动脉栓塞术通常在患者局部麻醉的情况下进行，使用生物相容性颗粒暂时阻塞供应子宫的动脉，导致子宫肌瘤缺血性梗死。与子宫肌瘤切除术相比，子宫动脉栓塞可以缩短住院时间，更早恢复正常活动10,11，但需要额外干预的可能性也更高。考虑到子宫动脉栓塞可能对卵巢和子宫功能的影响，建议计划怀孕的妇女不要使用子宫动脉栓塞术；然而，最近的荟萃分析结果显示卵巢储备没有受到明显的影响。

观察性研究显示，通过使用子宫肌瘤症状和生活质量(UFS-QOL)问卷14-17进行衡量，子宫肌瘤切除术18或子宫动脉栓塞术19后3~5年的生活质量持续改善，但直接比较这些手术的长期结局的数据有限20。在两个比较子宫动脉栓塞和子宫肌瘤切除术的随机试验中10,11,14，分析总计名妇女的数据，子宫肌瘤切除术比子宫动脉栓塞术更能改善生活质量和有更好的生殖结局。然而，在一项试验（theFUME[FibroidsoftheUterus:MyomectomyversusEmbolization]trial；子宫肌瘤:子宫肌瘤切除术对比子宫动脉栓塞术）11中有大量失访，并且在两项试验中，完整的随访仅在随机分组后进行1年11,14。另外两项随机试验比较了子宫动脉栓塞术与子宫切除术或子宫肌瘤切除术21,22。一项评估2年后患者满意度的荟萃分析得出了不确定的结果，这强调仍需要更多的对比证据12。我们进行了FEMME试验（ARandomizedTrialofTreatingFibroidswithEitherEmbolisationorMyomectomytoMeasuretheEffectonQualityofLifeAmongWomenWishingtoAvoidHysterectomy；一项用子宫动脉栓塞或子宫肌瘤切除术治疗肌瘤的随机试验，在希望避免子宫切除术的妇女中衡量对其生活质量的影响），是在患有症状性肌瘤且不愿接受子宫切除术的女性中，，评价子宫肌瘤切除术与子宫动脉栓塞术的一项多中心、随机试验。

方法

试验设计和监督

FEMME试验的设计细节之前已经发表过23。完整的试验方案和统计分析计划可在NEJM.org上获得全文。

FEMME试验得到了英国国家研究医院研究部门的批准。试验监督和监测是由一个试验指导委员会和一个独立的数据和安全监测委员会提供，其成员审查了在招募期间积累的安全数据。第六位、第七位、倒数第二位和最后一位作者保证数据的准确性和完整性，以及试验对研究方案的忠实性。

试验对象

试验对象招募自英国的29家医院。年龄大于18岁、未绝经、未怀孕、有可通过子宫肌瘤切除术或子宫动脉栓塞治疗的症状性肌瘤的女性有资格参加试验。如果该女性患者有大量子宫腺肌症病灶，有疑似或确诊的癌症，近期有或正在发生盆腔炎性疾病，或曾接受过开放性腹部肌瘤切除术或子宫动脉栓塞，则被排除在外。所有的试验对象都提供了书面的知情同意。

子宫肌瘤的诊断和特性描述包括病史采集、盆腔检查和超声检查，通常加上磁共振增强成像（MRI）检查，以帮助制定手术计划。妇科医生确定是否可以通过开腹或腹腔镜切除子宫肌瘤，介入性放射科医生考虑子宫动脉栓塞是否可行。只有当患者被认为同时符合这两种术式的条件时，才有资格参加试验。

试验分配和步骤

试验对象被以1:1的比例进行随机分配，进行子宫肌瘤切除术或子宫动脉栓塞作为主要手术。手术的性质决定了盲法并不可行。计算机随机化通过一个安全的互联网设施集中进行，根据最大肌瘤的最长径线（≤7cmvs.≥7cm）、肌瘤的数量（1~3vs.4~10vs.10）、是否想要怀孕（是vs.否），使用最小化来平衡治疗组分配。

在荧光引导下对子宫动脉行双侧选择性导管栓塞术。介入放射科医师可自行决定是否使用特定的栓塞剂，栓塞的终点是子宫动脉血流完全或接近完全停滞。

子宫肌瘤切除术采用妇科医生常规首选的手术方式（剖腹手术、宫腔镜手术、腹腔镜或联合手术）。如果妇科医生认为有必要，可在手术前给予促性腺激素释放激素类似物或醋酸乌利司他处理。不限制同时进行的手术如粘连松解术。

结局测量

主要结局是随机分组后2年UFS-QOL问卷健康相关生活质量领域得分（得分范围为0-分，得分越高表明生活质量越好）。该量表具有表面效度，结构效度和区分效度，并能够对变化作出反应15-17。

预设的生活质量次要结果如下：UFS-QOL问卷健康相关生活质量领域在6个月和1年时的得分；UFS-QOL问卷的症状严重范围得分（0-分，得分越高，症状严重程度越高），欧洲生活质量5维3级问卷(EQ-5D-3L)得分（-0.59-1.00，得分越高，生活质量越好24），以及EQ-5D视觉模拟量表的得分（得分范围从0[表示可能的最差健康状态]到[表示可能的最佳健康状态]）。

妇女们利用失血评估图表估计经期出血量（使用卫生巾或卫生棉条的数量和被血弄脏的程度），并将评估结果每日记录。然后从日记记录中生成分数，0为最低分数（表示没有出血），更高的分数（未定义上限）表示更多的出血。这个测量也被用来产生闭经率和非大出血率（定义为分）25。试验对象可以自由选择他们喜欢的卫生防护品牌，并使用任何药物共同干预。

其他次要结局是妊娠的发生（总体上和在随机分组时表明想要怀孕的试验对象中），妊娠结局（活产，流产，死产，或终止妊娠），试验对象满意度（基于针对“你是否会再次手术？”和“你会向朋友推荐手术吗？”的应答），住院时间，以及发生其他与肌瘤相关的手术。在随机分组后6个月、1年和2年收集每个试验对象完成的结果评估。分别在子宫肌瘤切除或子宫动脉栓塞前及术后6周、6个月、1年测定FSH（促卵泡激素）、AMH（抗缪勒管激素）、LH（黄体生成素）水平，测定卵巢储备；只在月经周期的第2天至第4天采集血液样本时测量FSH和黄体生成素的水平。

不良事件在三个时间窗口进行评估：手术后至出院时、出院至术后6个月访视、术后6个月访视至试验结束，这期间只对严重不良事件，包括致命的、危及生命、或导致住院的不良事件进行报道。

数据分析

最初的样本容量是人，这为试验检测UFS-QOL问卷中健康相关生活质量领域得分8分（标准差0.29）的小到中度差异提供了90%的效力（双侧α水平0.05），以在术后2年比较子宫肌瘤切除术和子宫动脉栓塞；这个样本量考虑了主要结局数据大约20%的损失。根据FUME试验的结果，两组之间的目标差异被认为是可信的11。UFS-QOL评分和EQ-5D评分以外的次要结局缺乏验证的最小重要差值16，在对11个不同患者群体的回顾中，EQ-5D评分的平均最小重要差值为0.。

由于试验的登记进展比预期的要慢，并且获得了来自FUME试验的个体试验对象UFS-QOL数据，样本量目标在年10月被修改为名试验对象；当时，名妇女接受了随机分组。使用解释基线不平衡的更适当的回归方法对早期试验数据进行重分析11，表明健康相关生活质量领域UFS-QOL问卷一个更大的12分的差值是可以实现的，并且UFS-QOL评分的合并组标准差略低于最初的估计。名试验对象的修订样本量提供了90%的效力来检测中等大小的组间差异（0.55的标准差）。

根据意向性治疗原则（ITT，intention-to-treat）对主要结局进行分析；主要结局分析包括所有观察到的数据（完整的病例分析），敏感性分析包括所有随机分组的试验对象的数据，并使用多重填补法考虑到任何遗漏的回答进行数据填补，。对于2年时的主要结果，使用包含所有时间点数据的重复测量的线性回归模型来估计两组间主要结果的最小二乘均数差异27（具有相应的双侧95%CI）。模型包括试验对象、治疗组、基线评分、时间、时间与治疗组的交互作用以及最小变量。如果试验对象在三个评估时间点中的任何一个有至少一个反应，那么他们就被纳入完整的病例分析。在考虑应答缺失的分析中，采用假设多元正态联合分布的MarkovchainMonteCarlo方法进行了多重填补。估算模型与分析模型基本一致28。

对于主要结局指标，使用上述线性回归模型生成P值。统计分析计划没有在进行次要疗效结局指标分析时对多重比较进行校正。因此，结果报告为点估计和95%置信区间，而没有P值。对次要连续性结局指标的观察数据进行分析的方式类似于对主要结局的分析方式；生殖激素水平是对数转换的，因此为便于解释，以几何均数的比率表示。使用Log-binomial回归模型来估计二分类结局的RR值和95%置信区间，调整方法与其他分析中使用的类似。可信区间的宽度没有为多重比较进行调整，所以区间不应该用来推断确定的治疗效果。

对主要结局进行敏感性分析，包括：1）在假定与治疗无交互作用的情况下，将时间作为连续线性预测因素的分析；2）一项分析中添加了“医院”的变量；一项符合方案分析（per-protocol分析），只包括接受了他们被分配到的手术的试验对象。由于一些问卷不完整，我们使用可用的分量表分数进行了额外的敏感性分析，以生成总体得分。

对于主要结局，我们分析了与最小化变量相匹配的预设亚组的治疗效果（最大肌瘤的大小，肌瘤的数量，试验对象是否想要怀孕）。通过在线性回归模型中加入亚组与治疗组相互作用的变量来检验这些亚组的作用。所有分析均使用SAS9.4版软件进行。

图1.随机化、治疗和随访

所有提到UFS-QOL的问卷都是指问卷中与健康相关的生活质量部分。只有在术后2年内没有完成UFS-QOL问卷的试验对象才被认为失访。未在术后6个月或1年内完成问卷调查，但随后在2年内完成问卷调查的试验对象不被视为失访。

译者：洪心怡，吕鑫，刘琦，陈明诗，姚珊珊

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