作者：陶凌(医院)
经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是冠心病治疗的重要手段，它开创了冠心病治疗的新纪元。抗血小板治疗是PCI术后治疗的基石，CURE、CURE-PCI以及CREDO等临床研究确立了阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗在PCI介入治疗中的重要地位。但是，抗血小板治疗是一把双刃剑，在降低心血管不良事件的同时，也带来出血风险。部分接受PCI治疗的患者可能直接死于出血。由于出血导致的双联抗血小板停用往往又继发缺血性事件，尤其是PCI术后支架内血栓形成。因此，PCI患者双联抗血小板治疗一定要平衡出血及血栓（TEG血栓弹力图可以）的风险，只有对接受双联抗血小板治疗的患者进行仔细出血风险评估，做到未雨绸缪，继而寻找积极对策，才能保证冠心病患者接受PCI治疗的最佳疗效及获益。
1PCI术后双联抗血小板治疗出血风险评估
对美国万例经皮冠状动脉介入治疗（PCI）数据分析结果显示，PCI患者出血率在2.6％到10.4％之间，未校正的中位出血率为5.2％，出血相关的额外治疗费用多达亿美元，出血增加了12.1％的心血管死亡事件。以往关于出血的定义主要采用TIMI/GUSTO等大型临床研究对出血的定义，且标准不统一。由于对于出血的定义不同，对于试验结果的解释就会不同，这就造成各个临床研究报道的出血发生率不尽一致。因此，出血学术研究协会（BARC）于年1月于马里兰州的美国食品和药物管理局（FDA）总部召开会议，制定了可用于心血管临床试验的出血定义的共识，即BARC出血定义。目前PCI患者出血风险的评估主要采用CRUSADE危险评分模型。次危险评分模型来自于CRUSADE注册研究的例患者，并进一步在例患者中得到验证。CRUSADE模型最初是评估非ST段抬高型心肌梗死院内出血的基线风险，随后证实该模型可以有效识别接受抗血小板药物，接受有创和保守治疗患者的出血风险。CRUSADE评分包括入院时的8个指标，即：性别（女性）、糖尿病史、心率、收缩压、充血性心力衰竭的体征、基线血细胞比容＜36％和肌酐清除率。CRUSADE积分≤20分：极低危（出血率为3.1％）；21～30分：低危（出血率为5.5％）；31～40分：中危（出血率为8.6％）；41～50分：高危（出血率为11.9％）；＞50分：极高危（出血率为19.5％）。年ESC指南建议应用CRUSADE研究来评价ACS患者院内死亡率和出血风险评估(ⅠB）。
2PCI术后双联抗血小板治疗出血风险评估与对策
大量临床研究表明，PCI术后双联抗血小板治疗出血风险与抗血小板药物剂量、用药时间等因素有关。CURE研究显示，按照出血部位来分，PCI术后双联抗血小板治疗出血最常见部位是消化道出血，占所有出血部位的50％，死亡率的30％。因此，预防和治疗消化道出血在整个PCI术后双联抗血小板治疗出血风险评估与对策中占有非常重要的地位。
2.1抗血小板药物剂量选择
CURRENT-OASIS7试验纳入例ACS拟行早期PCI的患者，上述患者随机分配到双倍剂量氯吡格雷组（第1天mg，第2～7天mg，随后每天75mg）与标准剂量氯吡格雷组（第1天mg，随后每天75mg）；高剂量阿司匹林组(每天～mg)与低剂量阿司匹林组（每天75～mg）。主要终点事件是30天内的心血管死亡、心肌梗死及卒中。结果显示无论患者是否接受PCI，高剂量与低剂量阿司匹林组在心血管死亡、心肌梗死、卒中复合终点或者支架内血栓的发生率无显著性差异，但高剂量阿司匹林组胃肠道出血风险较高。双倍剂量组发生CURRENT定义的主要或严重出血的风险显著增高。HORIZONS-AMI研究比较PCI术后出院病人服用低剂量阿司匹林（小于mg/天）和服用低剂量阿司匹林（大于mg／天）3年预后对比分析。结果显示，出院病人给予高剂量阿司匹林会带来接近3倍的大出血发生率（出院时用TEG血栓弹力图监测疗效是否合适）。大出血发生率的提高在出院后两个月就以显现，在整个三年的随访期中持续增长，但是高剂量阿司匹林并没有减少缺血性事件的发生。上述研究结果显示，对于CRUSADE评分高的患者，比如女性、糖尿病史、肾功能不全患者要严格把握双联抗血小板药物的剂量。
2.2抗血小板药时程的选择
目前PCI术后双联抗血小板的最佳疗时间尚不清楚。来至韩国REAL-LATE和ZEST-LATE两项研究将已经进行双联抗血小板治疗至少12个月的患者随机分为双联抗血小板和单用阿司匹林组，继续随访12个月。结果发现两组在单终点事件的发生方面并无显著差别，但24个月时心梗、脑卒中和全因死亡率的联合终点在双联抗血小板组有升高趋势。研究者认为，DES植入患者术12月后继续进行双联抗血小板治疗与单用阿司匹林相比在降低心源性死亡或心血管事件方面没有显示出更大的获益。PRODIGY研究比较了支架植入术后6个月和24个月双联抗血小板治疗对心血管预后的影响。该研究将植入支架30天的患者随机分为给予6个月或24个月的双联抗血小板治疗。24月后的随访结果显示，主要终点事件24个月治疗组和6个月治疗组没有统计学差异，而出血风险在24个月组显著增加。上述研究结果显示，对于植入药物洗脱支患者，超过12个月的抗血小板治疗并不给患者带来获益，相反可能会进一步增加患者出血风险。那么，随着药物支架制作工艺的进一步改进，是否缩短双联抗血小板治疗的时间也是安全的呢？OPTIMIZE研究比较了使用第二代DES（佐他莫司药物洗脱支架）的患者术后使用3个月双联抗血小板治疗和12个月双联抗血小板治疗的效果。两组的全因死亡、MI、卒中或大出血复合终点事件发生率无差异。但是，由于OPTIMIZE研究入选患者排除了高危ACS，左主干病变者比例极少，平均每例患者置入支架1.6个，因此3个月双联抗血小板治疗对血栓高危、病变高危或多支血管病变需置入多个DES者是否足够仍待验证。该研究结果不能外推到其他DES。因此，在临床实践中，我们需要结合患者的个体情况，根据疾病的危险分层和出血风险，以及植入支架的种类、手术方式等因素，来决定术后双联抗血小板的时程（结合TEG血栓弹力图监测）。随着新型P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛、普拉格雷的使用和血小板功能试验的开展，以及第三代生物可降解支架的问世，PCI术后双联抗血小板最佳时程的理念将得到进一步更新，并朝着个体化的趋势发展。
2.3抗血小板药物的选择
PLATO研究纳入18,名ACS（STEMI或UA/NSTEMI）并拟行PCI的患者，随机分配给予阿司匹林+氯吡格雷和阿司匹林+替格瑞洛，连续随访12个月。结果显示，替格瑞洛显著降低ACS患者心血管死亡/心肌梗死/卒中组成的复合终点，且接受替格瑞洛治疗的ACS患者发生支架血栓的数量更少。但是，在安全性方面，非CABG相关TIMI大出血风险和非CABG相关PLUTO大出血风险均显著升高。而且，替格瑞洛致命性颅内出血风险升高。TRITON-TIMI38研究入选13,名ACS（STEMI或UA/NSTEMI）并拟行PCI的患者，随机分为氯吡格雷组（mg负荷剂量/75mg维持剂量）和普拉格雷组（60mg负荷剂量/10mg维持剂量）治疗并进行为期15个月的观察。结果显示，普拉格雷组显著降低15个月CV死亡/MI/卒中风险，但是，而其安全性终点事件TIMI大出血/非CABG相关出血发生率、危及生命的出血及致死性出血均高于氯吡格雷。新一代抗血小板药物在减少缺血事件的同时带来严重出血风险的增加，缺血和出血并发症均可致命，因此，需要在增强抗栓疗效与减少出血事件之间找到平衡点。对于CRUSADE评分高的高风险患者尽量避免使用出血不良反应发生率高的药物。对于房颤患者PCI术后的患者一般选择华法林加上阿司匹林/氯吡格雷双联抗血小板治疗，最近发布的WOEST研究结果显示，在已应用口服抗凝药者在PCI治疗时时，与三联抗栓治疗（口服抗凝药+氯吡格雷+阿司匹林）相比，接受双联治疗（口服抗凝药+氯吡格雷）者1年总出血事件发生率显著降低，且血栓事件未增加（TEG血栓弹力图可以帮助监测这些药物的疗效）。WOEST研究结果对临床该类患者抗栓治疗药物的选择提供了循证医学证据。
2.4消化道出血风险的评估及处理策略
阿司匹林对消化道粘膜具有直接及间接的损伤，是双联抗血小板治疗引起消化道出血的主要原因。此外，氯吡咯雷是非竞争性ADP受体抑制剂，它抑制血小板的聚集，进而减少血小板源性生长因子的释放，此外也对促血管生成因子的合成存在一定的影响。消化道出血会增加死亡、心肌梗死和卒中的风险，因此预防出血与预防缺血事件同等重要。那么，如何降低双联抗血小板患者消化道出血的风险呢？首先评估消化道出血风险，如果患者具有消化性溃疡、并发如果患者具有消化性溃疡、并发症病史或消化道出血史两项中任何一项，则预防性使用质子泵抑制剂症（此时病人容易消化道出血）；如果患者不具备上述两项中的任何一项，但具有年龄=65岁、使用糖皮质激素、消化不良或胃食管返流疾病中的两项或两项以上也应该常规使用质子泵的抑制剂。溃疡病活动期或幽门螺杆菌阳性者，先治愈溃疡病并根除幽门螺杆菌。
若患者已经发生了消化道出血，也要掌握一定的处理策略。出血的处理大多是经验性的，需要根据患者的病情变化随时进行调整，如使用PPI、胃粘膜保护剂、胃镜下处理、禁止饮食（或流食）等。对部分消化道出血的患者在双联抗血小板的治疗下均可成功止血。若患者出血过多且止血无效而需要输血时，应严格掌握输血的适应证，血液动力学稳定、红细胞压积25％或血红蛋白水平70g／L患者不应输血；对于必须停药的患者，则需权衡出血和血栓的风险、患者PCI术后时间、可能停药时间等，必要时可先停用一种抗血小板药物。（TEG血栓弹力图可以提供更好的指导）对于ACS行PCI患者，术后2周内不建议停用抗血小板药物，若已危及到患者生命则可立即停用抗血小板药物，但停药时间尽可能短，只要出血停止立刻恢复双联抗血小板治疗。
因此，对于PCI术后行双联抗血小板治疗的患者，要权衡其出血及缺血的风险。建议用（1）采用CRUSADE出血风险预测模型预测出血风险，对患者出血风险个体化评估。根据评分分为极低危(20)、低危(21—30)、中危(3l～40)、高危(41—50)、极高危(50)。（2）根据患者血管病变情况、手术方式、置入支架的类型选择合适的抗血小板药物及合适的抗血小板治疗时间（3）如果患者出现出血并发症，采用TIMI／GUSTO／BARC方法对出血情况定义分类。根据使用药物和出血严重程度，停用抗血小板药物或输注血小板；小出血可在充分治疗基础上不停用抗血小板治疗，严密观察；大出血患者，除通过特殊止血方法充分控制的患者，推荐停用和(或)中和抗凝和抗血小板治疗。（4）胃肠道出血高危患者服用抗血小板药物。联合应用质子泵抑制剂(PPI)或H2受体拮抗剂。溃疡病活动期或幽门螺杆菌阳性者，先治愈溃疡病并根除幽门螺杆菌。（5）输血对预后可能有害，只有在充分个体化评估后实施。血液动力学稳定、红细胞压积25％或血红蛋白水平70g／L患者不应输血。
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