烟雾病是引起脑缺血性卒中的重要病因。年日本研究人员采集了约70例烟雾病患者和例正常人的DNA，进行对比发现，多数烟雾病患者体内有一种叫RNF的基因，RNF基因发生变异的人患烟雾病的风险是普通人的倍。由此，确定RNF为烟雾病的易感基因。医院AkiraIto等探讨了RNF对机体组织急性或慢性缺血后血管新生的作用，结果显示RNF的缺失可促进慢性缺血后的血管新生，而在急性缺血时作用不明显。论文发表在年11月13日《BrainResearch》在线上。
研究者将RNF基因敲除小鼠制作成两组缺血模型：
短暂大脑中动脉脑缺血模型（tMACO）
股动脉结扎的下肢长期缺血模型（hind-limbischemia），并以未敲除RNF基因小鼠作为对照组比较。
在tMACO模型中，短暂阻断大脑中动脉血流90分钟。24小时后，比较RNF缺失组与对照组的脑水肿范围和48小时后两组小鼠的脑梗死区体积，均无显著变化（图1）。
图1.短暂性大脑中动脉闭塞后实验动物脑梗死体积及脑水肿程度。A.野生型小鼠与RNF基因敲除小鼠两组之间脑梗死体积无显著差异；B.野生型小鼠与RNF基因敲除小鼠两组之间脑水肿程度无显著差异。
为了进一步明确短暂脑缺血对血管新生密度的远期影响，研究者比较了两组小鼠tMACO模型28天后的新生血管密度，结果显示两组间新生血管密度无显著差异（图2）。
图2.短暂性大脑中动脉闭塞后28天时脑实质血管密度。A.野生型小鼠与RNF基因敲除小鼠脑梗死灶边缘的显微镜下典型图像，抗-CD31抗体标记血管内皮细胞；B.野生型小鼠与RNF基因敲除小鼠两组之间脑实质中血管密度无统计学差异。
诸多研究已表明，血清基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的过度表达可促进烟雾病形成。AkiraIto等也比较了两组小鼠tMACO中模型pro-MMP-9和MMP-9的表达量，显示两组间无显著差异。
图3.短暂性大脑中动脉闭塞后24小时脑实质中pro-MMP-9及MMP-9表达情况。B.pro-MMP-9表达量半定量分析显示在野生型小鼠与RNF基因敲除小鼠两组之间无统计学差异；C.MMP-9表达量半定量分析显示在野生型小鼠与RNF基因敲除小鼠两组之间无统计学差异。
至此，由于烟雾病为慢性缺血过程，作者通过股动脉结扎，制作近乎烟雾病特征的下肢慢性缺血模型（图4）。此刻，RNF对慢性缺血后血管新生的作用显现出来。通过测定足部血流量变化，发现股动脉结扎后，两组小鼠足部血流量都逐渐地恢复，而RNF基因缺失组的足部血流量恢复比对照组明显。对股动脉结扎后的下肢运动功能进行评分，随着时间的推移，两组小鼠的下肢运动功能都有所恢复，而RNF缺失组的恢复情况好于对照组。
图4.股动脉结扎模型血流灌注情况测定。A.股动脉结扎前、结扎后即刻、结扎后3天及28天时血流灌注典型图片；B.野生型小鼠与RNF基因敲除小鼠均表现为血流量逐渐恢复。RNF基因敲除组小鼠血流量恢复情况好于野生型组小鼠（股动脉结扎后3～28天）。
通过内皮细胞标记物染色，研究者分析了两组小鼠肌肉中新生血管的密度。结果显示RNF缺失组新生血管密度显著高于对照组（图5）
图5.肌肉中新生血管的密度检测。A.抗-CD31抗体标记血管内皮细胞；B.肌肉中新生血管的密度RNF缺失组显著高于野生型组；C.免疫组化检测CD34及CD提示相同结果。
作者检测了两组小鼠的pro-MMP-9表达变化，结果是其表达量无显著差异（图6），提示这可能是MMP-9信号通路独立的调控过程。
图6.短暂性大脑中动脉闭塞后24小时pro-MMP-9表达情况。A.明胶酶谱法典型图片。在kDa处检测到pro-MMP-9，而无MMP-9表达；B.pro-MMP-9表达量半定量分析显示在野生型小鼠与RNF基因敲除小鼠两组之间无统计学差异。
作者最后强调，该研究结果初步明确了RNF在慢性缺血后对血管新生的可能作用，但具体机制仍需进一步研究。此外，由于股动脉结扎模型并不完全符合慢性缺血后脑血管的病理过程，有待继续探讨。
（首都医科医院高法梁编译，江苏医院刘创宏审校，医院陈衔城教授终审）
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