来源：脑血管病及重症文献导读
前言：蛛网膜下腔出血（SAH）是严重的出血性卒中亚型，其预后不良，治疗措施有限。出血后脑缺血是不良预后的主要原因，但是脑缺血的病理生理机制并不清楚。为此，来自德国的NikolausPlesnila等于年10月在Stroke上发表了他们的观点。大动脉血管痉挛是出血后脑缺血的机制广泛脑梗死是SAH后死亡的主要原因，年Robertson首先报道。上个世纪50-60年代，越来越多的临床和动物研究显示大动脉血管痉挛通常发生在出血后7-10天，因此推测大动脉血管痉挛是脑梗死的主要原因。然而，截止到目前为止尚无研究证实迟发性血管痉挛的治疗策略能够改善SAH患者的预后，包括最近最近发布了的临床试验CONCIOUS-2。这些结果提示出血后脑缺血的机制和大动脉血管痉挛不一致。因此，本文作者NikolausPlesnila等认为脑微循环障碍可能是出血后脑缺血发病机制的主要组成部分。出血后脑缺血发病机制的转变早在年，Crompton等发现小片状梗死的血管分布和承载动脉瘤的血管并不一致，提示这些梗死并不能完全用动脉闭塞/痉挛解释。当时的临床研究显示脑血流量（CBF）降低也与相应动脉的痉挛不一致，血管痉挛的表现与死亡率和不良预后没有关系。最近的临床研究显示长期CBF降低通常发生在SAH后第一天，远远早于迟发性大动脉血管痉挛发生的时间，并且与脑灌注压（CPP）无关。其他研究也没有发现脑缺血与相对应大动脉血管痉挛的关系。因此，20年前Bederson等提出出血后脑缺血可能是由于脑微循环水平的改变所致。微循环功能障碍在出血后脑缺血的机制中，脑微循环假说是基于一些动物实验得出的。动物实验显示SAH后颅内压迅速升高，CBF急剧降低（与CPP平行）甚至到0，从而导致全脑缺血。当出血停止后，颅内压降低到某一水平取决于血肿大小和CPP正常化。然而，尽管CPP正常，SAH早期阶段仍然伴随严重CBF降低，临近缺血水平，这个现象在病人和动物中都可以见到。在SAH早期阶段，脑大血管尚未发生痉挛，因此此时脑微循环水平的灌注缺损是解释脑缺血的唯一机制。出血后血流量不足/缺血的程度与不良预后和高死亡率有关。基于这些发现，人们提出了“早期脑损伤”这个术语，用于描述大动脉血管痉挛发生之前的脑缺血。早在年，Herz等发现脑血管周围的血液可以引起急性血管收缩。他们打开硬膜，采用体内显微镜研究了软脑膜微血管，注意到无论是显微穿刺还是在软脑膜小动脉上敷上血液，都会导致软脑膜动脉痉挛。随后，在SAH动物模型中也发现了蛛网膜下腔内的血管发生了类似的血管痉挛。举一个例子，Bederson等对老鼠组织学分析发现实验性SAH后立刻会发生急性血管痉挛；这种血管痉挛独立于CPP，导致CBF下降，增加出血量，细胞外谷氨酸水平持续升高，预后不良。Uhl等和Penning等在SAH后的患者中首先直接观察到脑微循环。这两个研究发现明显和广泛的软脑膜小动脉血管收缩，特征为串珠-绳样血管收缩。在老鼠实验性SAH模型中，也观察到软脑膜小动脉非常相似的收缩模式。微血管痉挛可以发在在SAH后3h，持续至少72h。微血管痉挛最常累及小动脉（直径10-20um），未见软脑膜小静脉/静脉受累。微血管痉挛将会导致血流量降低60-80%，低至缺血水平。尽管有这些发现，现在仍然不清楚软脑膜小动脉痉挛与脑实质缺血的关系。因此，将来的研究方向为软脑膜小动脉微血管痉挛是否会导致脑实质内灌注缺损。微循环功能障碍的机制出血后微血管痉挛确切的病理生理机制尚不清楚；然而，临床和动物实验的数据提示由于一氧化氮（NO）缺乏导致的内皮功能障碍扮演着重要的作用。比如，SAH后脑血管对二氧化碳（CO2）浓度变化的反应性受损，脑血管反应性越差，预后更差。一项最近的研究发现，低通气诱导高碳酸血症或吸入10%CO2后，脑微血管并没有扩张。因为脑血管的CO2反应性是由内皮型一氧化氮合酶（eNOS）和神经元型一氧化氮合酶（nNOS）介导的，SAH后CO2反应性下降提示NO缺乏在出血后微血管痉挛的机制中扮演着重要作用。这个假说被SAH期间的发现支持，包括出血时NO浓度和eNOS活性急剧下降；环磷酸鸟苷（cGMP）水平下降，降低了NO诱导血管扩张。NO信号的局部障碍促进局部血管收缩、血小板聚集和白细胞粘附。另外，实验性SAH后涂抹NO供体，可以扩张已经收缩的脑动脉，降低兴奋毒性。除了NO以外，其他的机制对SAH后微血管痉挛也扮演着一定作用。一项最近的研究显示小鼠实验性SAH后组织切片脑实质内小动脉收缩（而不是扩张）。这个意外的结果提示，SAH后K+动态平衡的变化以及电压依赖Ca2+通道活性增加引起脑实质小动脉肌细胞收缩。因此，SAH后内皮和血管平滑肌细胞都参与了微血管痉挛和功能性血管损害。微血栓形成除了血管收缩以外，其他原因也可以导致脑微血管闭塞，造成出血后微循环障碍。一种可能的原因为出血后血小板聚集导致微血栓形成。Sehba等发现微血栓形成呈双相模式，高峰发生在SAH后10分钟和24h；SAH后48h微血栓消失。SAH后软脑膜微血管也可以见到微血栓形成。微血栓仅发生在痉挛的小动脉中，微血管痉挛的程度与血栓形成有关提示，血管痉挛导致CBF水平降低，引起血小板自发性聚集反应，凝血连锁激活。脑血管NO和NOS抑制水平降低会进一步引起血小板聚集，因为在一定生理条件下NO能够抑制血小板聚集。聚集和活化的血小板通过释放促血管收缩的介导因子（比如血栓素），进一步加重微血管痉挛。这些动物实验结果也被SAH患者证实，因为SAH患者中发现迟发性脑缺血与大量微血栓有关。血小板聚集也提示内皮损害加重，血脑屏障（BBB）破坏。SAH后使用抗血小板药物产生了不同的结果，但是仍然可以发现抗血小板药物能够改善预后和继发脑缺血的趋势。血脑屏障（BBB）损害SAH后微血管损害的另一个特征是BBB开放，随后血管源性脑水肿形成，SAH后至少3天脑水含量增加。实验研究显示SAH后3h就可以出现BBB破坏。这会增加颅内压，降低全脑灌注，微血管受到机械性压迫，加重全脑缺血。星形细胞突触进行性水肿将进一步降低脑毛细血管血流量。基质金属蛋白酶（MMP）是BBB破坏的一个重要分子学机制，MMP被活化将导致血管基膜降解。其他因素也与出血后BBB功能障碍有关，包括水孔蛋白上调、缺氧诱导因子1a、血管内皮生长因子和促细胞分裂原活化蛋白激酶介导BBB破坏。BBB功能障碍与炎症过程密切相关，进一步加重水肿。炎症促进收血管物质生成（包括内皮缩血管-1自由基和类花生酸），进一步引起微血管收缩。皮层播散去极化皮层播散去极化（Corticalspreadingdepolarizations，CSD）是一种在大脑皮层播散的去极化波，速度为2-5mm/min。在健康脑，为了满足神经元复极化的能量需求，CSD会伴随反应性充血。而损伤的大脑没有这种充血反应，将导致播散性缺血（spreadingischemia）。SAH后能够记录到CSD，我们相信CSD导致了皮层播散性缺血（corticalspreadingischemia）。因此，大脑微血管NO信号功能障碍最终触发代偿性充血，这似乎是SAH后脑损伤的重要机制。因为SAH后微血管衰竭的确切机制尚未完全搞明白，所以研究这些现象的发病机制非常重要。早期微循环功能障碍的治疗策略SAH后患者存活和神经功能预后与缺血程度有关，而与大动脉痉挛以及程度无关。因此，目前治疗策略主要集中在预防和减轻迟发性脑缺血。当前，诱导性高血压、血管活性药物、Ca2+拮抗剂（比如尼莫地平）被用于预防和治疗急性和迟发性脑缺血。但是，这些方法是否能够减轻微循环功能障碍尚不清楚。正如前面所讨论，局部NO耗尽对出血后和缺血后脑损伤的病理生理起着决定性和多面性作用（下图）。对于SAH，几个基于NO的治疗策略已经被动物实验和临床研究验证。比如，在小鼠实验性NO供体S-亚硝基谷胱甘能够改善SAH后CBF，降低血管的通透性。另外，灵长类输注能够升高CBF的L-精氨酸和亚硝酸的研究以验证其对脑血管痉挛的作用。然而，截止到目前为止尚无数据证实这些治疗策略能够提高生存率、改善神经功能预后。另一方面，在一个小型临床研究中脑室内注入硝普钠似乎看到了有希望的效果；不过，硝普钠降低全身血压，应避免用于低CPP者。最近，我们的研究发现吸入NO（iNO）能够选择性增加半暗带侧枝的灌注，降低了实验性缺血性卒中的脑损害。其他研究者采用其他脑损伤模型验证了我们的结果。iNO最大的优点是对全身血管无作用。此外，iNO还能够减轻实验性缺血性卒中和创伤性脑损伤的炎症反应，抑制血小板聚集，降低BBB破坏。因此，iNO是预防早期微循环障碍的可行策略。其他iNO供体制剂，比如硝普钠喷剂、可吸入亚硝酸乙酯，也应该评价它们对脑血管的作用。结论脑缺血是决定SAH预后的主要因素。临床和动物实验的数据提示软脑膜小动脉血管痉挛和功能障碍是出血后脑缺血的重要原因。脑水肿、CSD、迟发性大动脉血管痉挛共同以及进一步加重微循环功能障碍，引起额外脑损伤。内皮NO缺乏可能是出血后微循环功能障碍的主要因素之一。将来的研究应该全面探讨SAH后缺血和微循环功能障碍的机制，以制定预防SAH后脑损害、改善临床预后的新的治疗策略。
来源：脑血管病及重症文献导读
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