烟雾病(moyamoyadisease，MMD)是颈内动脉末端及大脑中、大脑前动脉起始部动脉内膜缓慢增厚，管腔进行性狭窄、闭塞，颅底形成异常血管网为特征的少见脑血管病，其病因不明。而烟雾综合征(moyamoyasyndrome，MMS)是临床和影像表现类似MMD而可能存在血管狭窄致病因素的一组综合征。近年来临床发现少数甲状腺功能亢进症(甲亢)同时合并有颅内动脉狭窄或闭塞，最终在脑底形成烟雾状异常血管网，类似MMD的影像学表现，推测甲亢和MMD可能有一定相关性，目前甲亢合并MMS比较少见，尚未引起临床医师的重视，二者合并发病机制不明，笔者回医院神经内科收治的2例甲亢合并MMS患者临床资料，并结合国内外相关文献及研究新进展探讨其临床发病特点及发病机制，以进一步提高对本病的认识。
例1
患者男，44岁，以“言语不清伴右侧肢体无力12d”为主诉于年10月23日入院。12d前无明显诱因突然出现言语不清，口角偏斜，伴右侧肢体无力，不能独立行走，无头痛、头晕及肢体麻木等症状。既往8个月前出现怕热、多汗、心慌症状，未诊治，否认“高血压病、冠心病、糖尿病、脂代谢紊乱”等病史。
入院体检：消瘦，甲状腺Ⅱ度肿大，甲状腺区可闻及血管杂音。不完全运动性失语，右侧鼻唇沟浅，示齿口角偏左，右侧肢体肌力4级，右侧Babinski征、Chaddock征阳性。甲状腺功能示：游离T.52pmol/L(3.80~6.00pmol/L)、游离T.71pmol/L(7.90～14.40pmol/L)、促甲状腺素(TSH)0.03mIU/L(O.34～5.60mIU/L)、甲状腺球蛋白抗体(TGAb)IU/mL(0～m/mL)。抗核抗体(ANA)、抗双链DNA抗体(ds-DNA)、抗核提取物抗体(抗ENA抗体)、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)、抗心磷脂抗体(ACA)均正常。心电图示窦性心动过速。甲状腺彩超：甲状腺弥漫性肿大。MRI：左侧额叶、半卵圆中心急性脑梗死，左侧额叶软化灶并胶质增生；MRA：双侧颈内动脉末端及双侧大脑中动脉M1段管腔重度狭窄、闭塞，远端分支血管纤细，侧支血管形成(图1)。给予甲巯咪唑10mg，每日3次口服，同时给予抗血小板、改善循环、营养神经及康复功能锻炼，10d后症状好转出院，继续抗甲状腺药物治疗。6个月后随访甲状腺功能已恢复正常，生活自理。18个月后随访患者神经系统症状稳定，脑梗死未再复发。
例2
患者女，48岁，以“间断头痛、头晕2年，加重伴晕倒lh”为主诉于年3月30日入院。2年前患者无明显诱因出现间断头痛，以头顶及前额为重，呈胀痛，每次持续约半小时到数小时不等，伴头晕、头昏。头沉，不伴恶心、呕吐，头痛前无视物不清及闪光、暗点等先兆，间断口服药物治疗，效果不佳，lh前上述症状加重，且突然晕倒在地，1min后神志转清，自觉全身无力，头晕，出汗，无视物成双，无口角麻木及肢体活动障碍等症状。既往双手不自主震颤2年余，1月前外院诊断为“甲亢”，给予他巴唑治疗；“慢性胆囊炎”3年；无“高血压、冠心病、糖尿病、脂代谢紊乱”病史。
入院体检：甲状腺无肿大，心肺无异常，双手不自主震颤，余无神经系统阳性体征。甲状腺功能示游离T.32pmol/L(3.80~6.00pmol/L)、游离T.95pmol/L(7.90-14.40pmol/L)、TSH0.12mIU/L(O.34~5.60mIU/L)、TGAbIU/mL(0-IU/ml)，ANA、抗ds-DNA、抗ENA抗体、ANCA、ACA均正常，心电图、脑电图正常。MRI：双侧额叶、侧脑室旁脑梗死，伴脑白质脱髓鞘改变；CTA：双侧颈内动脉远段及大脑中动脉、大脑前动脉狭窄闭塞伴颅底烟雾状血管网形成(图2)。DSA：双侧颈内动脉末端闭塞。颅底可见烟雾状血管网形成，双侧大脑中动脉及大脑前动脉未见显影，双侧椎动脉、基底动脉显影良好(图3)。给予甲巯咪唑抗甲状腺药物治疗。最后行血管重建术，患者恢复良好。
讨论
甲亢是由多种病因引起甲状腺激素分泌过多致多器官功能紊乱的一种自身免疫性疾病，过多的甲状腺素可通过改变血管反应性对动脉壁造成损伤而累及多个系统。自从年Kushima等首次报道甲亢合并MMD以来，甲亢与MMS的关系日益受到国内外学者的注意。总结国内外文献，甲亢合并MMS以中青年女性多发。多以缺血性脑血管病为首发症状，脑梗死最多，短暂性脑缺血发作次之；另外可表现为头痛、头晕、记忆力减退等非特异性症状，脑出血较为少见。有的表现为舞蹈症，有的还同时合并糖尿病。大部分患者在甲状腺毒血症期发病，少数在抗甲状腺治疗初期出现症状，可能因此患者体内甲状腺素水平突然改变，交感神经兴奋性及血流动力学变化较大所致。约1/3患者在出现神经系统症状后才检查出甲状腺功能异常，但甲亢症状均先于神经系统症状出现。原因可能与患者甲亢症状不典型，或受当地医疗条件限制有关。CTA、MRA或DSA示颅内血管狭窄或闭塞，以Willis环附近的颈内动脉末端和大脑中、大脑前动脉受累常见，伴颅底异常血管网，30％患者表现为双侧颈内动脉远端重度狭窄或闭塞，尚未见烟雾血管形成，可能患者处于MMD初期。Suzuki和Takaku依据血管造影将疾病发展过程分为6期，在第l期看不到烟雾血管。80％患者经抗甲状腺激素治疗后好转。且神经系统症状的转归与甲亢控制状况相关。暗示甲状腺毒血症可能促进脑血管狭窄的进展。
本组2例患者发病前均有甲亢症状。发病时临床及实验室检查表明患者均处于甲状腺毒血症期，1例男医院医疗条件的限制，甲亢未能及时诊断及治疗，患者脑梗死反复发作；另例女性有长期的头痛、头晕症状，为烟雾状血管所致的慢性脑供血不足表现，在诊断甲亢治疗之初出现晕厥，为短暂性脑缺血发作症状，颅内血管均显示MMD血管改变特点，经抗甲状腺药物治疗。随着甲亢症状控制脑血管病症状也随之好转，表明甲亢可能与MMS有一定相关性。
甲亢合并MMS病因机制目前尚不清楚，可能在以下几个方面有一定联系。
第一，甲亢所致的代谢紊乱、血流动力学异常可能是MMS的发病机制之一。过多的甲状腺素使颈交感神经反应性增高，交感神经过度兴奋诱发脑血管收缩、降低脑灌注；增加脑代谢，脑血流动力学发生改变，使颈内动脉末端血管痉挛狭窄甚至闭塞，引发脑缺血，烟雾状新生血管网的形成可能是大脑代偿机制的反映。有报道切除颈上交感神经节可以增加MMS患者的大脑血流量。但值得注意的是，过快地改变这种血流动力学，有可能加重MMS患者的血管病变，这也是一部分患者在经过抗甲状腺药物治疗后不久就出现神经系统症状的原因所在。
第二，免疫异常所致的血管壁炎性改变可能是二者合并发病的关键。甲亢患者T细胞功能失调，辅助性T细胞异常活化的刺激与MMS的脑血管内皮细胞异常增生及血管功能失调有关，甲状腺毒症时甲状腺受体抗体与来自脑动脉一些抗原结合，导致免疫介导的血管炎发生。Utku等报道甲亢合并MMS患者在类固醇类药物和血浆置换联合治疗后。神经系统症状和烟雾状血管病变都有所改善，说明其发病可能与免疫炎性反应有关。Kim等进行的一项前瞻性研究发现，MMD患者血清甲状腺自身抗体与MMD独立相关。另一项针对儿童MMD的病例对照研究也支持这一观点，也进一步证实了共同的免疫机制参与。本组2例患者TGAb均升高。
第三，遗传因素，MMS和甲亢有明显的家族性倾向，日本报道一家族性甲亢合并MMS，母亲表现为脑出血，女儿表现为脑梗死。
第四，甲亢时血液高凝状态也可能参与了MMS的进程，甲状腺毒症患者凝血因子Ⅷ的水平增高。进一步导致缺血事件发生。
甲亢合并MMS的治疗首先是在控制甲亢症状基础上，根据神经系统症状给予相应的对症治疗，包括抗血小板、抗甲状腺素药物治疗及血管重建手术治疗等。本组2例患者甲亢症状控制后神经系统症状也能得到相应改善，其中1例患者已发展到MMS3期，为避免脑血流灌注不足致脑卒中再发，最后行血管重建术，术后恢复良好。从患者的转归来看，抗甲亢治疗可降低脑代谢，手术治疗可明确增加脑血流量，进一步减少MMS患者发生缺血性脑卒中的风险。Malik等研究认为在甲状腺毒血症期间进行血浆置换，可在短时间内改善神经系统症状，适用于急性期治疗，但长远考虑，在甲亢症状控制后行血管重建术是最佳治疗方法，尤其是那些出现脑灌注异常及脑缺血表现的患者，而术后判断脑灌注则应用SPECT脑血流灌更为准确可靠。另外，围手术期甲状腺功能状态和脑血液动力学改变是手术成功的关键。
总之，甲亢合并MMS机制不明，可能与甲亢所致的代谢紊乱、免疫异常和遗传等因素有关，目前尚缺乏动物实验基础，有待进一步研究。对于中青年MMS患者，常规行甲状腺功能及抗体检查非常必要，甲状腺激素持续升高可能诱发脑血管事件的发生，控制甲亢症状可以减少神经系统症状的发生。
作者：医院神经内科张爱玲，冯来会，臧文举，臧卫平
来源：中华神经医学杂志年2月第13卷第2期
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