2015年度盘点王拥军教授卒中领域

作者：首都医科医院王拥军

年，对于整个脑血管病领域的大世界，是极其重要的一年。由于众多脑血管病研究成果的发表，我们的医疗实践正在被改变。我们也有必要在这辞旧迎新的时刻，将这些成果一一回顾。1.血管内治疗：开启一个新时代

缺血性卒中作为最主要的卒中类型，人们对其治疗的探索一直没有停止。自年美国国立神经疾病与卒中研究院（NINDS）关于组织型纤溶酶原激活物（tPA）治疗急性缺血性卒中的研究结果发表以来，缺血性卒中的治疗进入了标准静脉溶栓时期，以非强化CT为指导的静脉tPA治疗成为这个时期的金标准治疗。

从理论上讲，血管再通（尤其是大血管闭塞的再通）更为有效的手段是血管内治疗，包括动脉溶栓、急诊支架和动脉取栓。然而，年几项研究表明，这类治疗对于缺血性卒中并未显示出应有的疗效。年，MRCLEAN、SWIFT-PRIME、EXTEND-IA、ESCAPE、REVASCAT，5项大型临床试验几乎同时证实了应用可回收支架动脉内取栓治疗急性缺血性卒中的有效性。这5项临床试验的荟萃分析表明，早期血管内治疗可大大改善90天功能预后，且不增加颅内出血和死亡几率。

这些证据把急性缺血性卒中治疗推向一个新时代，即从标准静脉溶栓治疗转变成静脉溶栓基础上的血管内治疗。各国指南迅速跟进，我国也在去年7月出版了《急性缺血性卒中血管内治疗中国指南》。按照新指南，急性缺血性卒中患者在静脉tPA治疗的基础上，满足下面条件，应采用血管内取栓治疗：①卒中前改良兰金量表（mRS）评分为0~1分；②急性缺血性卒中发病4.5小时内的按指南接受静脉r-tPA治疗；③颈内动脉或大脑中动脉近段（M1）病因性闭塞；④年龄≥18岁；⑤美国国立卫生院神经功能缺损（NIHSS）评分≥6；⑥ASPECTS评分≥6；⑦能在发病6小时内启动治疗。

图1急性缺血性血管内治疗的历史演变

2.静脉溶栓治疗：新制剂、新人群、新证据

尽管动脉内取栓治疗开辟了急性缺血性卒中治疗的新时代，但其仍要以静脉溶栓为基础。目前获得循证医学证据的是第一代tPA治疗。然而，溶栓剂已经过几次改良，新的药物不断涌现，这些新药在缺血性卒中治疗中能否显示优势，需要新的临床试验。

年，ATTEST试验纳入发病4.5小时的缺血性卒中患者例，随机给予替奈普酶（0.25mg/kg，最大25mg）和阿替普酶（0.9mg/kg，最大90mg）。结果表明两组间神经功能（90天mRS）和影像结果无差异，提示迫切需要对替奈普酶在更大规模的急性缺血性卒中患者中进行评价。

对于轻型卒中患者是否溶栓仍无定论，使用新型溶栓药物更是缺乏证据。年，加拿大学者在TEMPO-1研究中纳入轻型卒中患者50例，分别采用两种剂量的替奈普酶（0.1mg/kg和0.25mg/kg）治疗，结果显示，大剂量替奈普酶治疗效果更佳，临床疗效与血管再通高度相关。该研究提示对轻型卒中患者予替奈普酶治疗是安全可行的。但仍需更大规模的临床试验来证实该治疗方法的效果。

除tPA之外，研究者也开发了其他溶栓药物，其中用于脑梗死治疗报告较多的是去氨普酶。年，由美国斯坦福大学联合全球17个国家77家中心评价去氨普酶的DIAS-3试验，纳入患者例。结果表明，对于有大动脉闭塞、发病时间超过3小时的缺血性卒中，用去氨普酶无安全性问题，但未能改善功能预后。

3.院前神经保护治疗：迷失在“起跑线”上

脑血管病的神经保护治疗一直是理论上有效、实际上临床很难证实的问题，在引起转化障碍的众多原因中，用药过晚是一个重要原因。如何让患者尽早启动神经保护治疗，是很多研究中心不断探索的话题。其中，院前现场开始神经保护治疗是很好的出路。

年，由美国加州大学洛杉矶分校牵头完成了在现场使用镁制剂的随机、双盲、安慰剂对照的FAST-MAG试验，在洛杉矶县69家医院进行。共纳入急性卒中患者例，使用院前量表诊断卒中后立即静推硫酸镁4g，随后再持续静点硫酸镁16g，共维持24小时。患者要求在发病2小时内（一般是在1小时内）给药。主要研究终点是3个月的mRS。结果表明，急性卒中患者在院前使用硫酸镁是安全的，可在卒中发病2小时内使用，但并不能改善90天预后。

4.临床前随机对照多中心试验：转化医学成功之“桥”

FAST-MAG试验是众多失败的神经保护剂研究之一，这些研究多是动物实验有效，临床试验无效。临床试验一般采用多中心、随机、足够样本量（样本量计算）、第三方终点事件仲裁。而临床前动物实验一般采用单中心、非随机、无样本量计算、非独立终点事件判定。为保证临床转化的顺畅性，很多专家呼吁应基于随机对照临床试验（RCT），在临床前最后阶段实施随机对照临床前试验（preclinicaltrial）。

按照这个新的理论框架，临床前研究也应如临床研究一样，从机制研究、证实概念、单中心效果和毒性试验，到多中心、随机临床前试验来进行。这个概念把临床前评价和临床评价逐渐趋同，开辟了神经保护治疗临床前研究的全新概念。

年，这种革命性的理念变成了现实。德国8家临床前评价中心合作完成了抗CD49d特异性抗体治疗大鼠脑梗死的多中心、随机对照试验。该结果证实了免疫靶向治疗的获益依赖于梗死严重性和部位；同时支持实施临床前随机对照试验（pRCT）的可行性。该研究是临床前药物评价的里程碑，标志着临床前药效评价进入了一个全新的时代。

5.患者为中心的预后研究：迈向真实世界之路

循证医学时期最大的“遗产”是RCT，其为临床指南的制定奠定了坚实的基础。然而，RCT给出的理想世界场景与真实世界仍有偏差。近来，呼吁真实世界研究的呼声越来越高。人们试图从循证医学（EBM）思维模式转向基于医学实践的证据（MBE），目前已开展了评价真实世界的观察性疗效比较研究（CER），人们也在探索新的真实世界评价方法。

年，美国平价医疗法案创立了以患者为中心的预后研究院（PCORI），开展以患者为中心的预后研究（PCOR）。在PCORI的资助下，美国杜克大学临床研究院（DCRI）建立了脑血管病PCOR研究——PROSPER，并于年报告了两项基于PROSPER的研究。

第一项研究纳入GWTG数据库中伴房颤的缺血性脑血管病患者例，88%出院服用华法林，与出院2年医保数据库对接。结果提示，真实世界伴有房颤的卒中患者，与未口服抗凝剂者相比，使用华法林可改善长期临床预后，且延长居家生活时间。

另一项研究纳入GWTG数据库中年龄≥65岁伴房颤的缺血性脑血管病患者例，71%在出院时服用他汀，与Medicare赔付数据库关联。结果表明，在入院时未服他汀的老年缺血性卒中患者中，出院后他汀治疗降低心血管事件发生率、死亡率和再入院率，2年间延长居家生活时间28天，且不增加出血风险。

6.叶酸用于卒中一级预防：中国处方

卒中的重要危险因素是高血压。对于没有心脑血管疾病史的高血压患者，在降压治疗的同时是否追加叶酸争议颇多。

年，医院霍勇教授带领下，中国完成了降压叠加叶酸的卒中一级预防试验CSPPT。该研究纳入例成人高血压患者，对照组每天使用依那普利10mg，治疗组除依那普利外每日加用0.8mg叶酸。结果表明，与单纯降压组相比，加用叶酸组首发卒中和缺血性卒中风险显著降低，联合血管事件（心血管死亡、卒中和心肌梗死）也明显减少。而出血性卒中、心肌梗死和全因死亡两组间无显著差异。两组间不良反应亦无显著差别。

这一结果提示，对于无卒中和心肌梗死病史的中国成年高血压患者，与单用依那普利相比，依那普利联合叶酸可显著降低首发卒中事件。这与低叶酸地区的成年高血压患者应使用叶酸的研究结论一致。这项基于中国研究的卒中一级预防处方对我国高血压人群的管理至关重要，对于其他低叶酸国家的卒中防治也有极为重要的借鉴价值。

7.颅内动脉狭窄的支架治疗：失望与希望并存

症状性颅内动脉狭窄患者是否需要血管成型治疗，近年来一直争议不断。年SUMMPRIS研究显示，在积极内科治疗基础上加用血管内支架不仅不改善疗效，反而增加卒中复发风险。但介入医生仍未放弃相关探索。

年，一项27个中心的球囊扩张支架用于治疗症状性颅内动脉狭窄的VISSIT试验，纳入患者例，其中使用球囊扩张支架59例，单独药物治疗53例。结果表明，与药物治疗相比，症状性颅内动脉狭窄使用球囊扩张支架治疗使得12个月同一血管流域卒中和短暂脑缺血发作（TIA）事件增加，30天卒中和TIA事件增加。

来自荷兰的VAST研究纳入颅内外椎动脉狭窄患者例，其中支架组57例，药物组58例。结果显示，症状性椎动脉狭窄患者支架治疗围手术期血管并发症发生率约为1/20，而最佳药物治疗组卒中复发率很低。因此，研究者认为没有必要进一步开展评估支架治疗的Ⅲ期临床试验。

尽管这些试验以失败告终，但研究者仍然没有放弃希望。既往研究的入组标准是血管狭窄的解剖学标准。而有学者指出，支架目的是解除血流的减少，由于不同人血流储备能力不同，有的血管狭窄患者并不一定有血流下降。支架治疗应取决于血流量的下降而非血管狭窄的程度。年，美国芝加哥大学的VIRiTAS研究通过定量测定评价后循环狭窄患者血流量、狭窄率和卒中复发的关系。结果显示，狭窄性后循环血管的血流与残留管腔相关，在串联病变时血流量会戏剧性下降。但病变的严重程度和部位不能很好预测远端血流状态，考虑有侧支循环能力的影响。该研究再次阐明了血流和血管狭窄的理论关系，同时为基于脑血流量的支架置入奠定了理论基础。

8.脑动脉夹层的药物治疗：抗凝还是抗血小板？

在缺血性脑血管病二级预防人群中，脑动脉夹层是非常特殊的人群。一般而言，临床医生认为夹层最好的药物治疗是抗凝剂，但缺乏RCT证据。年，英国剑桥大学牵头完成了一项比较脑动脉夹层抗凝与抗血小板治疗的RCT——CADISS研究。

该研究纳入发病7天内的颅内颈动脉或椎动脉夹层患者例，随机分组予抗血小板治疗（n=）和抗凝治疗（n=）。结果表明，例患者中仅4例卒中复发（全为同侧）。两组间卒中或死亡率分别为2%和1%。抗凝治疗组无死亡病例，有1例严重出血病例。研究中心判读影像资料时发现52例患者不能确诊夹层。

研究提示，对于颈动脉和椎动脉夹层，接受抗血小板治疗和抗凝治疗无差别。两组卒中发生率很低，远低于已经报告的观察性研究。且夹层的诊断在很多病例不明确，说明影像诊断标准在日常实践中存在问题。

9.缺血性脑血管病的心脏原因：越来越多的证据

由于新型口服抗凝剂的问世，对于心源性卒中的研究日益增多。其中阵发性房颤的识别是近年来研究的热点。

年，加拿大学者对-年间50项卒中和TIA后房颤识别研究（共例患者）进行分析，发现急诊首次心电记录发现房颤为7.7%；随后住院期间心电记录发现房颤为5.1%；动态心电图发现房颤为10.7%；二次动态心电图发现房颤为16.9%。卒中和TIA后总体房颤发生率为23.7%。研究提示卒中和TIA后患者中约1/4新诊断房颤。卒中伴房颤比例较既往估计为高。同时，增加抗凝剂的使用有助于降低卒中复发风险。

除了房颤，其他心脏病变引起卒中的研究也越来越多。年，英国在CORONA和GISSI-HF两个慢性心衰人群中的研究共纳入患者例，例不伴房颤。结果表明，伴和不伴房颤的心衰患者卒中风险分别为4.7%和3.4%。多因素分析显示，不伴房颤的心衰患者卒中风险预测因素有年龄、美国纽约心脏学会（NYHA）分级、需胰岛素治疗的糖尿病、体质指数及卒中史。研究提示，无房颤的心衰患者，卒中高风险与少数人口特征和临床变量相关。

10.康复治疗：需要数据支撑

康复是卒中治疗的有机组成部分，对于神经功能恢复比药物治疗更重要。但康复治疗的循证医学证据并不充分。

年，澳大利亚学者报告了卒中患者早期康复的临床试验AVERT，比较发病24小时内的卒中患者早期强化康复和常规康复的预后。前者开始康复的时间为卒中后18.5小时，后者为卒中后22.4小时。结果显示，大强度的超早期活动减少了3个月后良好预后机会。这一结果与当前多数临床指南推荐的卒中后早期锻炼相反。

图2强迫限制运动（CIMT）

强迫限制运动（CIMT）（图2）被认为是康复中简易、有效的措施，其限制健侧、鼓励患侧肢体运动。年，德国的一项基于家庭的CIMT试验纳入卒中患者例，其中85例采用CIMT，71例采用标准治疗。结果表明，两组患者运动质量都有改善，CIMT组改善程度优于标准治疗组。两组运动执行时间均有改善但程度无差异。说明基于家庭的CIMT比传统治疗增加受累上肢的运动质量，但运动执行时间并无差别。需要进一步研究家庭CIMT是否产生临床改善，以及哪些患者最易获益。

小结回望，我们看到脑血管病治疗的巨大进步，急性缺血性卒中的治疗迈向一个新的时代。这是过去20年这个领域进步最快的一年，也是临床实践方式改变最大的一年。展望未来，脑血管病研究还会有更多的问题等待我们去回答。带着问题，带着责任，带着希望，我们迎接明天。

来自《中国医学论坛报》2月18日C2、C3版

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