专题笔谈经皮冠状动脉介入术后出血与抗

出血是冠心病患者经皮冠状动脉介入治疗(percutaneouscoronaryintervention，PCI)术后严重并发症之一，其对临床预后不良的影响不亚于缺血并发症，甚至更加严重。和PCI术后出血相关的危险因素有很多，除年龄、性别、体重、肾脏功能等危险因素外，抗凝药物的选择、剂量也是不可忽视的因素。

一、PCI相关出血的定义

抗凝药在PCI过程中引起的出血率为1%～10%，但如果同时合用双联抗血小板治疗时，出血率可高达20%。但关于出血的定义目前有多个标准，常见的有TIMI出血分级和GUSTO出血分级，也有的研究自行定义出血标准，如PLATO研究。这些不同的定义不便于临床应用，因此出血学术研究协会(BleedingAcademicResearchConsortium,BARC)对血管介入过程中的出血和终点事件报告进行了统一的界定，以便更严格地质控出血从而更好地规范血管介入治疗。根据BARC出血的定义，将出血分为6型(表1)。

二、PCI相关出血与抗凝药物的选择、剂量的关系

PCI术中常用的抗凝剂有4种，即普通肝素、低分子肝素、比伐芦定和磺达肝癸钠。抗凝剂的使用无疑使PCI术后缺血性不良事件的发生率显著降低，但也同时增加了出血的风险。各种抗凝剂的使用所导致的出血风险不同，因此，在接受PCI治疗的患者围术期的出血常常和药物的选择、剂量有关。

1．普通肝素：

自年发现普通肝素以来，在ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的治疗中作为主要抗凝剂使用[4]。在临床应用过程中，常和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂(glycoproteinⅡb/Ⅲareceptorinhibitor,GPI)联合应用增加抗凝疗效。但肝素应用过程中发生的出血事件比例较高，不容忽视。在一项关于16个随机临床研究的分析中，和单用普通肝素相比，普通肝素＋GPI抗凝治疗，尽管降低了26%的心机梗死和36%的靶血管重建等缺血事件的发生，但却增加了37%的出血事件[5]。

肝素的抗凝效果不仅和联合应用抗血小板药物有关，还和剂量及给药方式有关，静脉给药药效强于皮下给药。ISAR-REACT3A研究显示[6]，肝素的使用剂量和PCI出血的风险相关，低剂量可以降低19%的严重出血风险(HR＝0.81，95%CI0.67～1.00，P＝0.)。同年，FUTURA/OASIS-8结果[7]发布，该研究是一个多中心随机对照临床试验，共有18个国家的个中心参与，纳入例非ST段抬高急性冠状动脉综合征(NSTE-ACS)患者，随机分为低剂量肝素组(50U/kg)和标准剂量肝素组(85U/kg)。结果显示，低剂量肝素组没有明显减少严重出血事件的发生率。美国心脏病学学会/美国心脏协会/美国心血管造影和介入学会的指南建议，直接PCI时，如果合用GPI，普通肝素的剂量为50～70U/kg静推；未使用GPI时，70～U/kg(Ⅰ，C)。

2．低分子肝素：

低分子肝素由普通肝素解聚而来，其分子质量相对小，生物利用度高，血浆内半衰期长，较普通肝素具有更稳定的抗凝作用[8]。低分子肝素在纤维蛋白溶解试验中得到广泛研究，ENTIRE-TIMI23替奈普酶试验结果表明使用依诺肝素较普通肝素有较低的死亡率或再梗死率(4.4%比15.9%,P＝0.)，严重出血率相似(1.9%比2.4%)。年欧洲心脏病学学会(ESC)/欧洲心脏介入学会(EAPCI)关于PCI的治疗中推荐依诺肝素作为PCI患者的抗凝治疗(Ⅱa，B)，这主要得益于ATOLL试验，这是唯一比较低分子肝素和普通肝素在直接PCI中应用的随机试验。该试验共纳入例患者，其中80%患者接受了GPI治疗，2/3患者经桡动脉入路手术。试验组术中给予0.5mg/kg的依诺肝素静推，对照组给予70～U/kg的普通肝素。结果显示，依诺肝素在缺血事件及严重出血的预防方面均优于普通肝素[9]。但对于改变低分子肝素的应用剂量是否和出血事件相关方面的研究目前尚无数据，年ESC/EAPCI指南建议PCI患者无论是否合用GPI治疗，可以采用依诺肝素0.5mg/kg静推抗凝(Ⅱ，B)，但对于有肾功能不全的患者应该减少剂量。

3．磺达肝癸钠：

磺达肝癸钠是一种合成的肝素戊多糖，仅对Ⅹa因子具有抗凝血酶依赖活性[4]。在OASIS6ACS试验中对比了磺达肝癸钠使用7d与普通肝素使用48h的疗效，磺达肝癸钠在减少缺血事件中疗效优于普通肝素(30d死亡或再梗死率为9.7%比11.2%，P＝0.)，同时无明显增加出血事件(1.0%比1.3%，P＝0.13)。但在行PCI的患者中使用磺达肝癸钠不仅无明显获益，反而增加了血栓形成风险[10]。

国内的一项小样本的临床研究[11]，纳入例不稳定性心绞痛接受PCI治疗的患者，分别接受磺达肝癸钠和依诺肝素抗凝，两组均合用替罗非班，结果显示，在缺血性不良事件方面没有明显差异，两组均未出现严重出血事件，但磺达肝癸钠组在轻微和中度出血低于依诺肝素组(P＝0.04)。新近一项研究[12]显示，在例行PCI治疗的NSTE-ACS患者，应用依诺肝素和磺达肝癸钠抗凝比较，无论是短期(7d)还是长期(d)随访没有发现缺血事件和出血事件发生率的差异。由此看来，关于磺达肝癸钠的临床应用和PCI患者出血风险方面的关系尚缺乏更多的证据。目前指南仅推荐磺达肝癸钠作为普通肝素或低分子肝素的替代治疗，对NSTE-ACS患者，PCI围术期可以使用，推荐剂量为2.5mg/d，但对STEMI患者，PCI则是禁忌[13]。新近的一项荟萃分析[14]比较了磺达肝癸钠和低分子肝素在ACS患者中的应用效果，结果显示磺达肝癸钠较低分子肝素明显降低严重出血和主要心血管不良事件的发生率。但纳入的研究样本量较小，研究人群以亚洲人为主，因此尚需大规模的多中心的临床研究来进一步证实。

4．比伐芦定：

直接凝血酶抑制剂比伐芦定主要作用于纤维蛋白结合及凝血酶，对Ⅹa因子不起作用，同时不需要结合抗凝血酶来发挥抗凝作用[15]。近年来，和传统的肝素抗凝治疗相比，新型抗凝药物的临床应用明显降低了PCI相关的出血事件的发生率而备受瞩目。HORIZONS-AMI试验结果显示[16]，和普通肝素＋GPI相比，比伐芦定明显降低了PCI术后30d的严重出血事件，但同时也增加了急性支架内血栓的发生率。随后也出现越来越多的研究来评价比伐芦定的临床应用价值。EUROMAX试验[17]结果也得出相似的结论，和普通肝素相比，比伐芦定减少了死亡和严重出血事件的发生，尽管也增加了支架内血栓的发生率。

一项在例稳定性和不稳定性心绞痛患者中行PCI的随机对照试验显示，接受比伐芦定和普通肝素(U/kg)组之间的主要复合终点无显著差异(死亡、心肌梗死或急性靶血管血运重建)。但根据REPLACE-2的定义，比伐芦定组严重出血发生率明显低于普通肝素组(3.1%比4.6%，RR＝0.66，P＝0.)[18]。观察性注册研究SCAAR，共纳入例接受PCI的NSTEMI患者，均未使用GPI，发现30d死亡率在普通肝素和比伐芦定组之间差异无统计学意义[19]。

新近的一项荟萃分析[20]比较了比伐芦定和肝素抗凝对PCI患者出血发生率的差异，共入选18项随机对照临床试验，纳入试验人群例，结果显示，应用比伐芦定出血的发生率是3.52%，但应用肝素抗凝出血的发生率为5.39%。风险-获益分析显示，应用比伐芦定抗凝，在每0例患者中可以减少19例出血事件，但同时也增加了5例支架内血栓的发生。年BMJ上发表的一项荟萃分析[21]结果也显示，与普通肝素＋GPI相比，比伐芦定可使大出血的发生率降低48%，轻微出血的发生率降低47%。另外，和单用普通肝素相比，大出血的发生率降低32%。

以上的临床试验结论基本一致，在PCI术中应用比伐芦定抗凝可明显降低出血事件，但却以增加缺血事件的发生为代价。因此在比伐芦定的应用过程中尚有问题没有解决，比如剂量、疗程和特定人群。国内韩雅玲牵头的一项随机对照临床试验(BRIGHT试验)[22]提供了新的视野。BRIGHT试验是一项多中心随机对照临床试验，共入选例急性STIMI患者，随机分为3组，分别给于比伐芦定、单用普通肝素以及普通肝素＋GPI抗凝，比伐芦定组给予比伐芦定0.75mg弹丸注射，后以1.75mg·kg－1·h－1输注直到PCI术后3～4h。结果显示，和另两组比较，比伐芦定组在显著降低出血风险的同时，未增加临床缺血性不良事件的发生率。这是一个令人鼓舞的结果，PCI术后高剂量持续注射3～4h比伐芦定或许是平衡出血/缺血风险的可行策略。EUROMAX试验也进行了术后延长给药对支架血栓风险的相关性分析，其中22.5%的患者给予1.75mg·kg－1·h－1高剂量输注，另外77.5%的患者接受0.25mg·kg－1·h－1低剂量输注，虽然比伐芦定组总体支架内血栓风险明显增高，但主要见于低剂量组，接受术后高剂量输注者其支架血栓风险与肝素组相同，提示决定支架血栓风险的主要原因并非人种差异，而很可能与术后比伐芦定持续静注剂量有关。由于迄今为止这方面的证据均来自事后分析，故尚需要大样本的临床试验来进一步证实。

目前，在PCI术中常用的4种抗凝剂中，从抗凝效果来看，低分子肝素联合GPI或者普通肝素合用GPI是最有效的预防缺血事件的抗凝组合，但出血事件明显增加。针对出血事件来讲，比伐芦定是最安全的抗凝剂，但却明显增加缺血事件的发生率。因此抗凝药物的选择在预防PCI术后出血的策略中至关重要，尤其是对于高危出血患者，如高龄、女性、肾功能不全、低体重、既往出血病史、低平均动脉压、进行有创操作，以及使用如GPI和纤溶剂抗栓治疗的患者。新近的一项临床试验为比伐芦定的临床应用策略提供了新的证据(降低缺血事件却不增加出血风险)，结果令人振奋，但相同的剂量、疗程应用在白种人群却没能得出一致的结果。该现象提示不同的遗传背景和个体差异在抗凝药物的选择和剂量具有重要的影响。当今精准医疗的迅猛发展定能为未来的个体化治疗提供新的证据和手段。

参考文献（略）

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