当前位置： 大脑中动脉出血 > 大脑中动脉出血病例 > 心跳骤停后的昏迷幸存者脑氧合早期目标导向
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邓松筠胡成欢翻译张丽娜校对
摘要
目标
在重症监护室(ICU)住院的前6-12h，心脏骤停(CA)患者按照平均动脉压(MAP)65mmHg作为治疗目标常会经历脑氧代谢的下降，这可能会导致额外的脑损伤。因此，我们研究了早期目标导向的血流动力学优化策略(EGDHO)(MAP85-mmHg，SVO-75％)与MAP65mmHg相比，是否安全，能否改善脑氧合、减少缺氧性脑损伤，并改善预后。
方法和结果
在ICU住院的前36h，共有名院外发生CA的患者被随机分配到EGDHO或MAP65mmHg组。主要观察结果是缺氧性脑损伤的程度，用扩散加权磁共振成像中低于表观扩散系数（ADC）分数.10-6mm2/s的体素百分比进行量化。(CA后第5±2天)。次要结果是在天良好的神经学预后(CPC分数1-2)。在分配到EGDHO组的患者中，住ICU前12h的MAP(P0.)和脑氧合(P=0.04)更高。然而，两组ADC得分低于.10-6mm2/s的百分比没有差别[16％vs12％，OR1.37，95％CI0.95-0.98;P=0.09。此外，天后有良好神经功能评分的患者人数相似(40％VS38％，OR0.98,95％CI0.41-2.33;P=0.96)。分配到EGDHO组的患者中严重不良事件的发生率较低(P=0.02)。
结论
在CA患者中目标更高的MAP导向治疗是安全的，并且改善了脑氧合，但没有改善缺氧性脑损伤或神经学预后。
引言
院外心脏骤停(OHCA)后入住重症监护室(ICU)的昏迷患者死亡风险很高(估计存活率为30-50％)，严重的神经功能障碍在幸存者中是常见的。除温度管理外，没有其他住院干预措施在随机对照试验中显示可改善预后。目前的指南建议CA患者住ICU期间将MAP定为65mmHg。这些建议不是基于CA患者的死亡率或脑灌注数据，而是改编自脓毒症指南-基于CA综合征跟脓毒症相似的假设。
一项关于脓毒性休克患者的大型随机试验表明，MAP85与65mmHg相比，死亡率并未减少。与脓毒症截然不同，CA后患者有一个重要的缺血半暗带，在脑氧合欠佳的情况下有额外损伤的风险。此外，脑血管自动调节的阈值在部分CA患者(主要是慢性高血压)右移，这些患者可能因更高的MAP保持足够的脑灌，从而在复苏中获益。已经显示许多OHCA后患者用MAP65mmHg目标治疗在ICU住院的关键前6-12h中脑氧降低(延迟低灌注期)。在观察性研究中，延迟低灌注期的低氧饱和度与CA后患者的预后较差相关。相反，我们之前报道过MAP85-mmHg和混合静脉血氧饱和度(SVO2)在65％和75％之间的情况下在自动调节范围内可有更理想的脑灌注。
因此，CA后神经保护试验的中心假设是在最初的36h以更高的MAP为目标并优化脑灌注可能会减少缺氧性脑损伤。支持这一假设的观察性研究已经报道了较高MAP或无低血压与CA后患者功能结果较好之间的关联。然而，这些研究的价值受到其观察设计的限制。问题仍然是ICU住院期间MAP较高的患者是否因为更优化的脑灌注而具有更好的结果，或者MAP较低的患者是否具有较长时间的院前无灌注和低灌注时间因此预后较差。因此，我们将神经保护试验设计为一项随机对照试验，以研究EGDHO(MAP85-mmHg，SVO-75％)在入住ICU后最初36h，与目前的治疗标准相比，是否安全且能够改善脑灌注，减少缺氧性脑损伤，改善神经功能预后。
方法
研究设计
神经保护试验是一项多中心、随机、平行、开放标签、参与者盲法的研究，由医院((UZLeuvenandZOL-Genk)对临床试验进行招募患者，监测和调查。试验的基本原理和设计以及统计分析计划已在之前发表。该协议(在补充材料在线，附录中获得)由两个参与机构的伦理委员会批准(s)并注册clinical-trials.gov(NCT)。在纳入第60名患者后，独立的数据和安全监测委员会对结果和安全性数据进行了盲法审查。指导委员会保证数据和分析的准确性和完整性，以及本报告对试验方案的遵守情况。该试验由弗拉芒政府(IWTFlanders，Belgium)提供的非商业性TBM资助。
患者
成人患者(≥18岁)，无论初始心律如何，从假定心脏原因的OHCA中复苏，在入院时无意识（格拉斯哥昏迷量表8），持续的自主循环（ROSC）恢复后（当连续20分钟不需要胸部按压时），符合入选条件。主要排除标准包括疑似或已知的颅内出血或中风，磁共振成像(MRI)不相容的心脏或神经外科设备，难治性休克(收缩压90mmHg，去甲肾上腺素1μg/kg/min)并立即需要机械心脏支持。补充材料在线附录中提供了完整的排除标准清单。书面知情同意书是从近亲获得的，如果没有，则适用于紧急情况下的程序。那些最初在紧急情况下被治疗的患者中的幸存者最终签署同意书。
随机化和盲法
符合条件的患者以1：1的比例随机分配至EGDHO或MAP65mmHg组。随机分组采用排列块，并根据初始电击节律进行分层。治疗试验患者的医护人员能察觉到干预分配，这是由于MAP设计中盲法固有的问题。进行神经预后评估的医生，解读MRI的放射科医师，评估最终预后的研究人员和统计学家并不知道分组。在所有试验患者的随访结束后进行统计分析。
研究干预
从入ICU开始进行36h的干预。所有患者均使用动脉内置管监测器(Edwardslifesciences)连续监测，以持续评估心输出量，并使用近红外光技术(Foresight，Branford，USA)进行近红外光谱评估脑氧合。在一个亚组中(n=10)在七个预定时间点(ICU入院和t=3,6,12,24和36h)用TCD测量脑灌注。在分配到EGDHO的所有患者中插入肺动脉导管(CCOmbo,Edwardslifesciences)。研究团队包括专门的护士和医生，每个小时根据治疗任务调整血流动力学支持。在随机分配到MAP65mmHg的患者中，包括液体，强心药和血管活性药物在内的血流动力学支持由治疗医师决定。在分配到EGDHO的患者中，根据预先设定的流程图（在线补充资料，附录中的图S1），将85mmHg到mmHg之间的MAP和65%到75%之间的SVO2作为目标。本研究更倾向于使用SVO2作为心输出量的替代品，因为冷却装置产生的热干扰使得治疗性低温期间的热稀释测量不准确。如果SVO2低65％，根据每搏输出量变化（窦性心律，镇静，正常机械通气正常）或被动抬腿试验（步骤1）预测液体反应性，优化液体状态，纠正贫血以维持血红蛋白高于10g/dL(步骤2)，治疗过度心动过缓(心率40bpm)(步骤3)，多巴酚丁胺从5μg/kg/min的速度开始输入。额外的液体负荷限制为3L/24h。如果MAP低于85mmHg而SVO2在65％和75％之间，输注去甲肾上腺素。在SVO2超过75％的情况下，降低多巴酚丁胺输注速度(步骤1)，如果心率超过90bpm而且在没有强心剂或血管加压药支持的情况下MAPmmHg，则美托洛尔5mg静注(输注速度1mg/min)(步骤2)。如果MAP高于mmHg，降低去甲肾上腺素输注(步骤1)，如果在没有强心药或血管加压药的情况下，心率超过90bpm，SVO2超过75％时，则美托洛尔5mg静注(输注速度1mg/min)(步骤2)。所有患者均接受基于院外心脏骤停后指南治疗，包括气管插管、机械通气、丙泊酚镇静，瑞芬太尼(RASS评分-3至0)。通过每小时血气分析指导机械通气，以达到PaCO2在35-45mmHg和PaO2在70-mmHg。除非可以确定明显原因，否则所有患者均按照现行欧洲心脏病学会指南的建议进行紧急冠状动脉造影和血运重建。基本输注包括葡萄糖5％(40mL/h)和平衡晶体(40ml/h)。低温治疗通过血管内((Icy-catheter,CoolGardVR,Alsius,Irvine,CA,USA)或表面(ArcticSunVR,Medivance,Louisville,CO,USA)的冷却系统维持在所有患者24H在33℃下。在复温(0.3℃/h)至36℃后，进一步使用退热药物和机械冷却装置针对温度管理以避免发热。患者的神经系统(GCS8)、呼吸(成功的自主呼吸试验)和血流动力学恢复后拔管。
随访和预后
患者参与整个研究持续天，包括36h的治疗，OHCA天后面对面临床随访。主要的结局是缺氧性脑损伤的程度，在OHCA后第4-6天通过扩散加权MRI计算局部缺血的像素低于.10-6mm2/s的百分比(图1)。尽管我们最初打算通过不同的MRI参数(11个相关大脑区域的平均ADC得分)来量化缺氧性脑损伤，但是指导委员会决定在年11月更改主要终点，然后根据一篇具有里程碑意义的论文的进行揭盲和分析。Hirsch等人的研究表明，扩散加权MRI(DW-MRI)上的ADC低于.10-6mm2/s的像素百分比将是更准确的结果预测因子。分析在Leuven核心实验室集中进行，技术人员不知道治疗任务，并在斯坦福大学27名患者的子集中进行外部验证(补充材料在线，附录中的图S2)。主要的继发结果是ICU出院时的有利神经学结果和天由大脑表现类别(CPC)状态定义的1–2分。CPC范围从1到5，其中1代表良好的大脑表现或轻微残疾，2中度残疾，3严重残疾，4昏迷或植物人状态，5脑死亡。其他次要结局包括ICU住院时间，机械通气持续时间，气管切开术，第1-5天脑损伤的替代生物标志物(神经元特异性烯醇化酶)，第1-5的肌酐和尿量，出院时6min步行距离。天全因死亡率为被为探索性次要结果。在36h期间每小时评估安全性，包括危及生命的心律失常，新发房颤，肢体缺血和肺水肿。
预测及有限的生命支持
所有患者均接受全程ICU治疗，最低直至入院后5天。此时，不知道干预任务和DW-MRI定量的神经科医生进行了标准化的完整神经系统评估，并发布了继续或撤退治疗的建议。这种神经系统评估基于临床症状(包括GCS，瞳孔和角膜反射)，体感诱发电位和脑电图(EEG)。该方案允许在因脑疝导致脑死亡的患者中早期停止治疗。所有临床决定仍由负责医生决定。
统计分析
所有分析均根据处理原则的意图在完整分析集（FAS）上进行，并根据在解盲和开始分析之前由指导委员会确定的的方案集（PPS）上重复进行。根据先前多中心研究记录的结果，通过DW-MRI上的ADC评分来量化，我们估计在双侧α水平为0.05，名患者的样本将提供80％的把握度来检测缺氧性脑损伤程度的40％相对量或3.56％的绝对减少量。在DW-MRI之前死亡的患者的缺失值的计算基于年龄、性别、基本生命支持、初始电击节律、ROSC的时间、第1-5天的NSE水平、第1天恶性心律失常、ICU出院时最终预后、以及分配治疗组。共50缺失值被分析，其中分类变量进行判别分析，连续变量进行回归分析。在事后探索性分析中，死亡患者的缺失值被设定为主要终点的％，并且仅对幸存者中的缺失值进行插补。通过对数变换和估算数据的方差分析（ANOVA）比较MRI上的缺氧损伤百分比，所述数据包括治疗和初始可电击节律作为因子。将从ANOVA获得的估计的疗效差异进行反向转化，从而产生不同组之间的中位数比率，并与相应的95％CI一起呈现。使用ROC曲线评估DW-MRI在天预测有利神经学预后（CPC1-2）的准确性。通过ANOVA分析连续和正态分布的次要结局，ANOVA分析内容包括治疗分组和初始可电击节律作。使用VanElteren检验比较方差严重偏离正态分布的连续数据。使用GEE模型分析纵向数据，用于分析包含时间因素、治疗及其相互作用的正态分布数据，其中时间被包含作为分类变量。该模型包括可交换的相互作用矩阵，以说明患者内的相关性。通过相互作用评估两个治疗组之间随时间变化的差异。使用联合卡方检验，通过同时检验主要治疗因子和相互作用来完成治疗组之间差异的总体评估。对于每日数据，当发现相互作用具有统计学意义时，使用Bonferroni-Holm校正来估计和检验每天的治疗差异。如果与模型假设存在严重偏差，则使用结果变量的对数变换。通过分层卡方检验分析二元次要终点。治疗差异表示为比值比，并与相应的95％CI一起表示。SAS9.4、SAS/STAT14.2软件用于统计分析。所有检验均为双侧检验，并在显著性水平为5％时进行评估。
结果
基线特征
年9月至年1月期间，共有名患者被随机分配到EGDHO(n=56)和MAP65mmHg组(n=56)。排除了由紧急程序纳入的两名患者，其近亲最终拒绝知情同意。另外排除三名患有明确窒息的CA患者。最终统计了52名分配到EGDHO的患者和55名分配到MAP65mmHg的患者。在对协议规定进行盲法审查，并排除三名在急诊科随机纳入但在入住ICU时完全康复的患者，一名有心脏起搏器的患者和一名需要立即手术的A型主动脉夹层患者，最终PPS在试验的每个组中由51名患者组成(图2)。除了在MAP65mmHg中更多的脑干反射之外(瞳孔反射39％VS59％，P=0.03，角膜反射26％VS49％，P=0.02)，两组都具有相似的预随机化特征(表1)。
过程特征：血流动力学、脑氧合和灌注
血流动力学、脑氧合和灌注数据显示在图3。入院时MAP在两个组中接近(88±21VS85±25mmHg，P=0.55)。在36h的干预期间，分配到EGDHO的患者具有显著更高的MAP（p0.0），接受更高剂量的去甲肾上腺素(P=0.02)，多巴酚丁胺(P=0.)，以及更多的输血(4名患者共8包装血vs0，P=0.03)。两个试验组的mL液体注射没有差异(23个EGDHO患者60袋，而20个MAP65中有45袋)，P=0.21)。超声心动图左心室射血分数在两组之间没有显著差异(42±13比36±16％，P=0.15)。EGDHO组共有5名患者需要机械性心脏支持(一个IABP和一个VA-ECMO)，MAP65mmHg组中有一个IABP，一个VA-ECMO和一个impellaCP患者。每小时血气分析动脉血乳酸水平(P=0.12)，PaO2(P=0.14)和PaCO2(P=0.63)两组间没有差异(在线补充材料，附录中的图S3)。分配到EGDHO的患者前12h脑氧合显著更高(P=0.04)，并且在TCD测量亚组中与显著更高的脑灌注相关(P0.)。
主要结果：弥散加权MRI
脑弥散加权MRI在82/例患者中OHCA之后平均5±2天。没有进行MRI检查的原因包括在进行MRI检查之前的难治性休克和过早死亡(n=20,8人EGDHO组和12人MAP65mmHg组)，存在非MRI兼容起搏器(n=2)，后勤原因(n=2)和幽闭恐惧症(n=1)。因此，没有MRI扫描的患者在入院时具有显著更高的SOFA评分(在线补充材料，附录中的表S1)。EGDHO组的更多患者接受了MRI检查(n=42，EGDHO的比例为81％，MAP75中n=40,73％)。ADC得分低于.10-6mm2/s的像素百分比在EGDHO与标准疗法中无显著差异(估计值16％vs12％，比值比1.37，95％CI0.95-1.98，P=0.09)(表2)。并且该值是天有利神经学结局(CPC1-2)的不良预测因子(ROC曲线下面积0.59％，P=0.01)。
次要结果：临床结局和生物标志物
所有在第5-7天后幸存的患者都完成至少天后的随访。两组间天具有良好神经学预后(CPC1-2)的患者百分比及机械通气天数没有差异。EGDHO治疗患者在ICU出院时有较好的CPC评分趋势(43％vs27%，比值比1.91,95％CI0.79-4.62;P=0.15)，并且ICU住院时间较短(P=0.15)。更少的患者在EGDHO组需要气管切开(4％vs18％，比值比0.18，95％CI0.04-0.88，P=0.02)。NSE的水平在两组之间没有显著差异(参见图4)。全因死亡率的Kaplan-Meier生存曲线在试验的两组之间没有差异(在线补充材料，附录中的图S4)。
安全终点和重要器官功能
分配到EGDHO的患者较少出现四种严重不良事件中的任何一种(13％vs33％，优势比0.32,95％CI0.12-0.85;P=0.02)(表2)。关于重要器官功能的数据如图4所示。CA后5天，EGDHO患者血清肌钙蛋白水平显著降低(P=0.03)。肌酐(P=0.58)，胆红素(P=0.95)，谷丙转氨酶(P=0.94)组间没有显著差异。分配到EGDHO的患者的尿量明显较高(P=0.02)。
讨论
本研究比较了指南推荐的MAP65mmHg策略与早期血流动力学目标导向的脑氧优化策略(EGDHO)(MAP85-mmHg，SVO-75％)在院外发生的CA住院后36h治疗。EGDHO策略是安全的，并且改善了脑灌注和氧合，但未能改善DW-MRI推断的缺氧性脑损伤的程度以及ICU出院以及天时的神经学结局。
分配到MAP65mmHg组的患者在关键的住ICU前6-12h经历了脑氧合的显著降(延迟低灌注期)，而EGDHO组患者的脑氧合作用稳定维持在67％。通过每小时血气分析指导的PaCO2和PaO2精细控制排除了归因于非血压的混杂效应-脑氧合的血流动力学决定因素。与我们的研究结果相反，Bouzat等没有观察到去甲肾上腺素诱导的MAP从72到90mmHg增加的脑氧饱和度显著增加(从73.6％增加到74.1％)。这项研究很小(n=10)，未使用SVO2或心输出量监测，并在治疗性低温的稳定维持期进行。因此，为了有效，EGDHO应在入住ICU后立即应用。此外，仅在收缩期左心室功能严重下降的患者中增加左心室后负荷可能导致每搏输出量和脑灌注减少。在分配到EGDHO组的患者中，多巴酚丁胺同时进行β1激活(由连续SVO2监测指导)以抵消去甲肾上腺素诱导的α1激活可能导致的有害的左心室后负荷增加，甚至略微增加心输出量并使SVO2维持在67％和75.6％之间。在18-36h之间，两个试验组中脑氧饱和度相似，尽管存在持续的大的MAP差异。这表明脑自动调节阈值的补偿性动态适应或氧利用的适应。
研究观察到EGDHO患者脑氧合增加并未导致DW-MRI定量的缺氧性脑损伤减少。我们选择了具有不可逆缺氧损伤的像素百分比在第4-6天作为主要结果，因为该参数在一项多中心临床研究中准确预测了结局。此外，我们证实我们的半自动分析具有高度可重复性(斯坦福大学的外部验证显示99.7％的相关性)和没有偏倚，因为核心技术人员不知道治疗分组。然而，DW-MRI没有准确区分有利(CPC1-2)和不良结果(CPC3-5)的患者，我们观察到我们的试验患者死于缺氧后脑病的亚组DW-MRI近乎正常。由于灵敏度有限，DW-MRI不太可能检测到与EGDHO相关的较小但潜在临床相关的缺氧性脑损伤的差异。此外，23％的试验患者无法进行MRI检查，因为超过预期的患者已经因难治性心源性休克而死亡。这些患者可能在DW-MRI上具有最大的缺氧区域。EGDHO组中的更多患者接受了MRI扫描，这可能使DW-MRI出现有利于MAP65mmHg组的偏倚。DW-MRI预测预后准确性降低的可能解释与所研究的患者群体的异质性有关。之前关于OHCA后DW-MRI的注册研究主要包括在神经认知方面具有潜在临床价值的患者。由于这些登记处未包括预后明显好或较差的患者，标准差在我们的试验中比预期的要大，可能会削弱主要研究终点的统计学把握度。
尽管在CA后患者的多项观察性研究中提出了相反的建议，但EGDHO患者的脑氧合增加也没有影响神经学结果。神经元损伤的发病机制可能更复杂。单独逆转脑氧合作用的下降不足以挽救处于危险中的脑组织。Hoedemaekers等人最近的一份报告表明，在延迟低灌注期，脑代谢仍然是需氧的，因为氧气增加代偿了脑血流量的减少。因此导致CA后功能性神经组织丧失的机制是多重的，包括兴奋毒性，破坏的钙稳态，自由基形成，病理性蛋白酶级联反应和细胞死亡信号通路的激活，其中一些是由再灌注损伤引起而不是通过持续组织缺氧。
因此，这项试验是否证实了这一假设，即改善脑灌注可以减少OHCA患者的继发性缺氧性脑损伤？首先，在所有人OHCA人群中使用EGDHO可能过于鲁莽。与之前的OHCA试验相比，超过预期的患者以无脉无电活动进入试验(33％vs19％，在TTM试验中)，接受旁观者CPR的患者较少(56％vs73％TTM试验)，患者较少有利的神经学结局(39％vs47％)。因此，院前脑损伤基线可能过于严重，不允许任何ICU干预的潜在益处。此外，已经表明，自身调节阈值主要在患有慢性高血压的OHCA患者中发生右移，这些患者仅占我们试验患者的45％。因为脑血管血流动力学和个体自动调节阈值随着缺血性损伤、年龄和前期高血压的程度而变化。未来的研究应侧重于自动调节和个性化灌注目标的床边评估，而不是在OHCA后患者中应用“一刀切”的血流动力学策略。第二，尽管旁观者心肺复苏率，具有可电击节律和ROSC时间的患者百分比在两个试验组之间很好地匹配，MAP65mmHg中的患者明显更多在入院时具有完整的瞳孔和角膜反射，这可能表明对照组的基线脑损伤较轻。第三，分配到EGDHO的患者倾向于早期康复(ICU出院时CPC1-2为43％，而PPS为27％)，表明干预可能具有潜在的临床相关益处。
关于血流动力学支持，两个试验组之间的主要区别是分配到EGDHO的患者接受更高剂量的去甲肾上腺素(平均0.31vs0.18μg/kg/min)和多巴酚丁胺(平均1.86vs0.80μg/kg/min)。分配到EGDHO的患者没有临床相关的肠或肢体缺血或肾损伤。许多临床医生可能不愿意在近期有心肌梗塞和左心室功能下降的患者中使用较高剂量的潜在致心律失常的β1受体激动剂。令人惊讶的是，分配到EGDHO的患者较少有四种预定义的严重不良事件，这种差异主要是由于需要心脏复律的危及生命的心律失常的数量相对风险降低60％。我们假设增加舒张压和冠状动脉灌注可能导致致心律失常更快缓解。在研究开始之前，90％患者进行了冠状血管造影术，并且54％的患者有流量减少。该方案在治疗开始前血运重建较少的患者中的安全性仍有待研究。正如我们报道的那样，中心静脉压力超过20mmH2O引起脑充血并损害脑灌注，液体给药限于3L/24h，并且由EGDHO组中由液体反应性引导。这解释了为什么两个试验组的mL液体注射量没有差异，并且EGDHO组中没有患者在前36h需要利尿剂治疗肺水肿。
我们认识到我们研究的局限性。首先，我们选择DW-MRI作为替代疗效终点，并且可能在效应大小假设方面过于宽松，随后存在整体样本量不足的风险。目前正在进行另外两项试验，比较使用生物标志物(NCT)和CPC得分(NCT)作为主要终点的OHCA后患者的低血压和高血压目标。其次，神经保护是一项开放标签试验，我们尝试通过盲法所有结果评估员，并使用预先定义的算法来最小化偏倚。这些算法用于盲法的神经科医生，这些算法以前用于大型OHCA后试验。最后，与大多数欧洲ICU一样，所有研究患者均接受目标体温管理（TTM）33度程序治疗，我们的结果可能不完全适用于TTM36度队列。在比较TTM33和TTM36策略的临时分析，MAP是相当的，其代价是TTM33组对血管加压剂的需求增加。然而，在TTM试验的两组中，较低MAP与较差结果之间存在负相关关系。在TTM前时代，CA后患者的调节曲线右移，表明在TTM36队列中应用EGDHO也可以改善脑灌注。
总之，EGDHO应用在OHCA后幸存者中是安全的，在关键的延迟低灌注期改善脑灌注和氧合作用，但没有减少DW-MRI上缺氧性脑损伤的程度，并且没有改善天的神经学结局。然而，分配到EGDHO的患者倾向于早期康复，并且需要较少的气管切开术，这表明潜在的临床益处。在进行未来的试验之前，需要进行有效的替代生物标志物测量的2期试验，以选择最合适的主要结局并确定最佳观察点。
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