当前位置： 大脑中动脉出血 > 大脑中动脉出血医院 > 脓毒症患者大脑自动调节功能受损与脑功能障
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邓松筠黄立翻译马新华校对
摘要
背景：脓毒症相关脑功能障碍(SABD)具有高发病率和死亡率。SABD的病理生理学是多因素的。一种假设是大脑自动调节(CAR)受损可能导致脑灌注不足和神经元损伤从而导致SABD。
方法：我们研究了名成年脓毒症患者(年7月-年3月)(年龄=62[52-71]岁；入院时APACHEII评分=21[15-26])。排除标准为急性或慢性颅内疾病，心律失常，ECMO，以及已知的颅内或颅外主动脉血管疾病。感染部位主要为腹部(46%)或肺部(28%)。进行经颅多普勒检查，用2MHz探头隔断左侧大脑中动脉。同时记录大脑中动脉血流速度(FV)和动脉血压(ABP)信号，用MATLAB计算ABP和FV之间的Pearson相关系数(平均血流指数[Mxa])。受损CAR定义为Mxa0.3。
结果：Mxa为0.29[0.05-0.62]。CAR受损50例(50%)。在多元线性回归分析中，低平均动脉压、慢性肾脏疾病史和真菌感染与高Mxa相关。57例(57%)诊断为SABD。在多变量分析中，脑自动调节改变、机械通气和血管病史是SABD的独立预测因子。
结论：半数脓毒症患者的大脑自动调节功能发生改变，并与SABD的发展相关。这些发现支持了脑缺氧可能有助于SABD发展的概念。
引言
脓毒症是一种与严重感染相关的危及生命的临床状况。脓毒症相关脑功能障碍(SABD)被认为是在没有中枢神经系统感染和其他可能导致脑功能障碍(即，中枢神经系统结构性病变或药物过量)的情况下伴有脓毒症的脑功能障碍。SABD可能是最常见的脓毒症相关器官功能障碍，影响高达70%的脓毒症患者，并且经常出现在早期，通常在任何其他器官受累之前。SABD的发展与较高的死亡率，较低的生存者生活质量和长期的神经后遗症相关。不幸的是，由于症状的非特异性，SABD仍然是一种排除诊断，通常根据患者的病史在日常临床实践中进行经验性诊断。
SABD的病理生理学仍然不清楚，可能是多因素的，涉及弥漫性神经炎，兴奋性毒性和脑缺血。在没有血管闭塞的情况下，脓毒症患者的脑缺血可能是低血压继发的脑血流量(CBF)减少的结果。此外，即使在系统血流动力学正常的情况下，大脑微循环的改变也可能发生，并可能导致组织缺氧。因此，脑自动调节(CAR)的改变(即保护脑组织免受低灌注和过灌注的潜在损害影响的稳态机制)可以被认为是脓毒症期间脑缺血的主要决定因素，因为小的大脑小动脉是微循环和CAR的重要组成部分，在广泛的外部刺激下，可能无法主动调节其口径并保持CBF恒定，包括脑灌注压力(CPP)或二氧化碳改变。一些作者认为，在脓毒症患者中，CAR可能会发生改变。然而，以前的研究涉及一小群患者，使用了不同的CAR评估方法，并且没有考虑一些潜在的混淆因素，例如疾病的严重程度，使用血管加压素，年龄或脑外器官功能障碍，在CAR受损与脑功能障碍的关联中。因此，这项研究的目的是评估CAR改变与SABD发生的关系，以及确定脓毒症患者CAR改变相关的临床因素。
方法
研究设计和人群
本前瞻性观察性研究于年6月至年3月在Althaia医院(年6月至年6月；西班牙巴塞罗那的Manresa大学)和Erasme医院(年1月至年2月；比利时的LibredeBruxelle大学)的ICU进行。所有脓毒症的患者均考虑纳入。脓毒症是使用标准定义的。排除标准为年龄??18?岁，既往慢性或急性颅内疾病，已知的颅内或颅外血管狭窄，是否存在心律失常或起搏器，机械心脏支持(即静脉动脉体外膜氧合，左心室辅助装置，主动脉内球囊泵反搏)，严重低血压(平均动脉压[MAP]50mmHg)，严重高碳酸血症(动脉二氧化碳分压[PaCO2]?65mmHg)，怀孕，临终关怀，死亡或ICU出院在入院后24?h内，脓毒症或感染性休克在研究纳入前诊断超过48?h，横断面骨窗不足以进行准确的经颅多普勒(TCD)检查，缺乏以及被患方家属拒绝的侵入性动脉血压(ABP)监测。由于研究的观察时间客观受限，患者仅在工作时间和TCD操作员(IAC或CS)可用时纳入。患者根据当地指南/常规临床实践接受治疗。研究方案由当地伦理委员会批准，并获得患者或其法定代表人的知情同意。
数据收集
我们收集了人口统计学数据，基础疾病以及入院时APACHEII评分。我们记录了感染的部位，涉及的病原体和ICU出院的结果。在评估脑自动调节(CAR)时记录当天的血红蛋白和C-反应蛋白浓度以及动脉血氧分压、PaCO2、pH、乳酸浓度和中心静脉血氧饱和度[ScvO2]。同时记录镇静和/或神经肌肉阻滞剂(NMBA)的使用，血管活性药物(去甲肾上腺素和多巴酚丁胺)的剂量，呼吸机设置和检查时的体温。鉴于这项研究的临床导向和务实性质，SABD被定义为格拉斯哥昏迷评分15或主治医师报告未使用镇静剂/止痛药时，出现定向障碍、思维改变或躁动，且既往无神经系统疾病(即痴呆、脑血管病、脑肿瘤、以前的创伤性脑损伤)。在整个ICU住院期间，对这些患者的神经评估在两个参与中心每天至少进行三次。CAR评估结果不影响临床医生决策。基于此次研究的初衷，由于持续镇静而无法进行神经评估的患者(n=6)被认为患有SABD。
经颅多普勒与脑自动调节评估
我们使用平均流量指数(Mxa)评估CAR，这是动态CAR的时域指标，它使用ABP作为CPP的代理，并使用颅内血管血流速度(FV)的修改作为CBF中的修改的代理。通过有创性监测(桡动脉或股动脉)记录ABP，并通过TCD评估FV。在脓毒症诊断后48?h内使用2MHz监测探针(CompumedicsDWL，德累斯顿，德国)进行一次TCD检查，将其放置在左侧经额叶窗上，使大脑中动脉(MCA)闭塞，并使用特殊固定装置保持至少10?分钟，以确保恒定的入射角度。同时记录ABP和FV(Doppler-BoxX；CompumedicsDWL)，并以50?Hz的频率采样。信号在整个记录长度的50%重叠的10-s连续窗口上进行平均，然后使用MATLAB(MathWorks，Natick，MA，USA)计算平均ABP与流速之间的Pearson相关系数。Mxa是一个连续指数，范围从??1到+?1：接近+?1的值表明MAP和FV之间存在密切的正关系，表明CBF的被动依赖性，说明CAR受损，而围绕零或负值表示FV独立于MAP，说明CAR完好。如果Mxa是0.3时，我们定义了受损的CAR，如果Mxa是≤0.3时，我们定义了正常的CAR。在整个检查过程中，患者保持在稳定状态。在TCD检查前或检查期间的20?分钟内，不允许呼吸状况或药物或液体治疗发生变化。自动(通过自定义编写的脚本)和手动检查样本是否存在伪像；如果存在伪像，则丢弃整个心跳周期；如果伪影占总记录的10%，则丢弃整个记录。
统计分析
使用IBMSPSSforWindows软件(IBM，Armonk，NY，USA)进行统计分析。连续变量表示为均值?±?SD或中位数[25-75百分位数]。类别变量表示为计数(百分比)。连续变量分布用Shapiro-Wilk检验和Q-Q图检验。Studentst检验，Welchst检验，或Fishers确切检验适用于组之间的比较，视情况而定。相关性使用Pearsonsr或Spearmansr系数进行评估。以SABD为因变量进行二元Logistic回归分析；在多变量模型中引入与重症监护病房住院期间SABD发展相关的单变量(p0.1)。还进行了标准线性回归分析，以调查预先确定的临床和实验室变量对Mxa的预测值。在多变量模型中引入单变量基础上与Mxa相关的变量(p0.1)。ROC分析用于评估Mxa在研究队列中鉴别SABD发生的准确性。计算Youden指数以确定Mxa对预测SABD具有最好的敏感性和特异性。异常值通过标准化和删除的学生化残差和盒图检查进行评估。Durbin-Watson统计量用于检验来自统计回归模型的残差中的自相关。使用方差膨胀因子评估多重共线性。使用部分回归曲线图分析和Box-Tidwell程序评估关系的线性，并适当进行Bonferroni校正。同方差通过对学生化残差与非标准化预测值的图样进行视觉检查来评估。所有分析都针对注册中心进行了调整。P0.05(双侧)被认为有统计学差异。
结果
研究人群
在因人为因素排除6名患者后，我们分析了名患者(来自Erasme医院队列的72名患者和来自Althaia医院队列的28名患者)。ICU住院时间(LOS)为7天。脓毒症的来源最常见的是腹部(46%)或呼吸道(28%)。革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌分别占45%和35%。在TCD评估时，48名患者通过持续输注一种或多种药物而镇静(即31名患者接受咪唑安定，14名患者接受异丙酚，19名患者接受鸦片类药物)；14名患者接受NMBA；61名患者接受机械通气。用去甲肾上腺素(0.17[0~0.75]μg/min)和多巴酚丁胺(剂量3[2.5~5.0]μg/kg/min)分别治疗74例和16例。心率(HR)为96[80-]次/分钟，MAP为76[67-86]mmHg。在我们的研究人群中没有报告出现严重的血糖异常或高钠血症。Fig.1显示了研究人群的特征。两个队列(Erasme医院和Althaia医院)的特征显示在附加文件1:表S3中。
脑自动调节
Mxa为0.29[0.05-0.62]，50例(50%)患者CAR受损。记录时间为每个患者13分钟。Mxa与HR(r?=?0.23；p=0.02)和MAP(r=?0.33；p0.01)相关(附加文件1：表S1)。接受NMBA治疗的患者Mxa高于其他患者(0.69[0.19-0.84]vs0.27[0.03-0.57]；p=0.03)(附加文件1:表S2)。Mxa在慢性肾脏疾病或真菌感染患者中也高于其他患者(0.7[0.25~0.85]vs0.27[0.01~0.59]；p=0.02；和0.69[0.19-0.84]vs0.27[0.03-0.57]；p=0.)。接受血管加压素治疗的患者与未接受血管加压素治疗的患者相比，Mxa没有差异(0.38[0.15-0.63]vs0.22[0.00-0.53]；p=0.24)，并且Mxa与血管加压药剂量之间没有相关性。未发现Mxa和PaCO2之间的关联。在多元线性回归分析中，低MAP、CKD病史和真菌感染与高Mxa独立相关(Table.2，Fig.1)。76名患者在ICU出院时存活，两个中心之间没有差异(附加文件1：表S4)。存活者与非存活者在ICU出院时Mxa无差异(Mxa0.27[??0.02~0.62]vs0.43[0.23~0.63]；p=0.12)。
脓毒症相关脑功能障碍
57例患者诊断为SABD。正如预期的那样，与没有SABD的患者相比，SABD患者有更高的APACHEII评分，更长的ICU住院时间和更高的ICU死亡率(Table.1)。这些患者的乳酸水平也较高(2.0[1.3-3.1]vs1.7[1.2-2.4]mEq/L；p=0.02)，并且更有可能进行机械通气(57例中的42例[74%]对43例中的19例[44%]；p0.01)并有血管病史(17/57[30%]vs3/43[7%]；p0.01)。SABD在CAR受损的患者中比CAR完整的患者更常见(50例中的34例[68%]vs50例中的23例[46%])；p=0.04)，并且SABD患者的Mxa较高(0.47[0.21-0.64]vs0.23[?-0.12-0.52]；p0.01)(Table.1，Fig.2)。当6名无法进行神经评估的患者被排除在分析之外时，结果相似(0.58[0.25-0.68]vs0.23[?0.12-0.52]；p0.01)。在多变量分析中，较高的Mxa，血管疾病和机械通气是SABD的独立预测因子(Table3)。Logistic回归模型对74%的患者进行了正确分类。Mxa预测SABD的AUC值为0.65(95%CI0.53~0.76；p0.01)。预测SABD的最佳Mxa截断值为0.18(敏感度79%，特异度47%)。
讨论
在这项大型的多中心研究中，半数脓毒症患者的CAR发生了改变，并且与SABD的发生独立相关，但与ICU生存无关。低MAP、CKD病史和真菌感染与CAR改变有关。这项研究代表了最大的受脓毒症影响的患者队列，在这些患者中进行了CAR测试，并分析了CAR与SABD的关系，考虑到潜在的混淆因素。因此，本研究结果支持了脑缺氧可导致SABD发展的概念。
最近的一项研究确定了SABD发生的几个危险因素(即急性肾功能衰竭、血糖异常、高碳酸血症、高钠血症和金黄色葡萄球菌感染)，但没有发现系统性血流动力学变量。先前的两项评估静态CAR(即在使用血管加压药在稳定状态下操纵ABP后CBF的变化)的研究报告了脓毒症期间正常的CAR，而另一项研究报告了感染性休克患者的CAR受损。相比之下，几项评估动态CAR的研究(即CBF在对突然自发或诱导的[平视倾斜，Valsalva动作或站立])ABP波动显示，有脓毒症的患者比无脓毒症的患者更频繁地观察到CAR受损，或脓毒症伴SABD的患者比无脑功能障碍的患者更频繁地观察到CAR受损。以前有人提出，由于所涉及的不同控制机制，在不同的疾病中，动态CAR可能比静态CAR更容易受损。一种可能的解释是自主神经系统或压力感受器反射弧的失调，这优先影响动态通路，这在脓毒症中通常观察到。静态CAR评估的不良时间分辨率不能充分描述脓毒症期间发生的CBF变化，在脓毒症期间报告了显著的血流动力学波动，特别是在疾病的早期阶段。
在我们的研究中，SABD与众所周知的脑功能障碍的危险因素有关，例如血管疾病的存在(即脑血管损伤的风险增加)和使用机械通气(即增加谵妄的风险)。我们的发现也表明动态CAR的损害对SABD的发生有显著的影响。鉴于复杂的大脑活动所需的能量底物水平增加，就像脓毒症患者观察到的那样，即使CBF略有降低，也可能损害高级认知功能。CAR的改变和微循环的改变可以解释在没有严重的全身性低血压的情况下局部灌注不足的原因。已经确定了脓毒症期间CAR受损的几个潜在原因，包括一氧化氮积累，由于神经炎症引起的血脑屏障破坏，以及微循环受损。据我们所知，这是第一次在大队列中评估CAR受损与SABD发生之间的关系，并校正了几个混杂因素，目前的结果有力地支持了脑缺氧可能导致SABD发展的概念。
肾和脑血管系统具有多个特点，如高血流速度，高压力负荷和有效的局部流量自动调节。慢性肾脏疾病对微血管脑功能有负面影响，导致内皮功能障碍，慢性炎症，尿素或血管活性物质的积累，以及交感神经系统驱动的血管阻力的改变。已经发现CAR在患有慢性肾功能不全的儿科患者或需要肾脏替代治疗的急性肾损伤的成人危重病患者中发生改变。在我们的研究中，CKD与CAR改变之间的关联支持肾-脑串扰和肾功能不全对脑血管系统的负面影响的假说。真菌感染和CAR改变之间的关联并不容易解释。非脑部真菌感染对脑内皮细胞和微血管功能的具体影响尚不清楚。真菌感染是高度侵袭性的，特别是在腹部或呼吸道感染的情况下；然而，在我们的队列中只有10名患者有真菌感染，并且大脑实质的亚临床真菌侵犯将是该队列中CAR受损的主要原因的可能性仍然不太可能。
虽然较低的基线图是CAR受损的重要预测因子，但我们没有具体评估CAR完整性的下限(LL)，在健康受试者中，LL可能会明显不同，并可能受到不同慢性病的影响；也就是说，在慢性高血压患者中，与正常血压患者相比，LL将向更高的值移动，并且与生理条件相比，MAP值较低时CBF可能变得“压力依赖性”。在一项对大鼠的实验研究中，LL也右移，这将转化为MAP值在临床实践中被视为“正常”的更高风险的脑灌注不足。是否应将更高的血压作为选择脓毒症患者的目标，以避免脑灌注不足仍有待进一步评估。有趣的是，尽管有几项研究报道了高碳酸血症在脓毒症期间CAR损伤中的潜在作用，但在我们的队列中没有发现PaCO2和脑自动调节CAR之间的相关性。因此，无论PaCO2水平如何，在我们的队列CAR都是受损的。在最近的一项荟萃分析中，在脓毒症期间PaCO2和/或CO2反应性与CAR受损之间没有明确的关联。因此，未来的研究前瞻性地评估二氧化碳和CAR功能变化的影响是有必要的。
与Bindra等人以前的研究相反，我们观察到CAR改变与死亡率之间没有关联。然而，与我们的队列相比，他们的研究在患者特征(即28名感染性休克患者，全部使用镇静剂和机械通气)、CAR评估方法(即使用近红外光谱而不是TCD来评估CAR)和结果评估时间(即3个月)方面存在很大差异。此外，脓毒症患者的脑功能障碍并不是早期死亡的直接原因，但它与长期的认知改变有关，而在本研究中未对此进行评估。
我们的研究有几个优点。到目前为止，它代表了对CAR进行测试的脓毒症患者中最大的一组。我们纳入了受不同严重程度脓毒症影响的患者；在选择和治疗方面存在偏差的风险受到研究的多中心性质的限制。我们使用Mxa评估CAR，Mxa是一种有效的方法，能够使用MAP中的自发波动进行CAR评估，从而限制潜在的压力程序和/或药物干预。这种波动依赖于特定的神经元通路，并以非常低的频率发生在健康或危重病患者中，或作为对胸腔内压力变化的生理反应。MXA已经在创伤性脑损伤患者中得到验证，并且已经在脓毒症患者中使用。
本研究也有几个局限性。首先，TCD技术仅评估颅内大动脉的CBF，因此不能具体分析可能导致局部缺血的微循环障碍。其次，Mxa是复杂生物现象的数学简化，只研究CAR的动态成分。据报道，静态和动态CAR在健康志愿者和脓毒症患者中受到不同的影响。此外，Mxa只是用于评估CAR的一种方法，如果使用其他方法，可能会得到不同的结果。传统上用于定义改变的自动调节的阈值是Mxa0.3；然而，这种阈值的绝对值受到了质疑，并且Mxa应该被认为是反映CAR损伤严重程度的广泛范围的连续指数。第三，SABD的诊断是基于格拉斯哥昏迷评分和一些谵妄症状，没有在特定的量表或评分上标准化，也没有使用脑部监测的额外发现。然而，我们缺乏广泛接受的标准来定义脓毒症脑病。ICU的混淆评估方法已被验证用于诊断谵妄，但其在SABD诊断中的益处受到质疑。特别是，SABD的临床表现谱比单独的谵妄要广泛得多，包括行为和人格变化，甚至创伤后应激障碍症状，因此非结构化评估可能是对这种情况更好的筛选。此外，没有一种可用的神经监测工具(即脑电图，生物标志物或神经成像)是特定于SABD的。此外，我们的临床定义与最近处理SABD的其他研究中使用的定义非常相似。第四，镇静在自主神经系统和CAR中产生不同的效果。然而，只有一半的患者接受了不同类别药物的镇静剂和/或止痛药，因此特定的亚组分析将是有限的。第五，我们在脓毒症的早期阶段只评估了CAR一次，而随着时间的推移，这可能会在脓毒症诊断后的头几天得到改善。然而，在这项研究中，只有在第1天评估的CAR与此后SABD的发生相关，表明早期的改变对这些患者的脑功能障碍的发展影响最大。
结论
在这一大型脓毒症研究中，使用Mxa评估我们发现有一半的病例发生CAR改变。研究发现，CAR的改变与脓毒症脑病独立相关，但与ICU出院时的存活无关。
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