当前位置： 大脑中动脉出血 > 大脑中动脉出血医院 > 脑小血管病转化医学研究中国专家共识下
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文章来源：中国卒中杂志，，13（8）：-
通信作者：倪俊，徐运
（接上期）
6CSVD的运动症状及评估
对CSVD相关的步态和平衡障碍的描述已有余年历史。早年关于CSVD步态和平衡障碍的描述多来源于临床病理研究，以病例报告的形式将CSVD相关的病理改变和临床上步态与平衡障碍的表现联系起来。近年来，对于CSVD及其相关运动功能障碍的研究，在方法上有了较大变化，一方面是产生了一系列基于影像学的大样本量人群研究，另一方面是应用了多种半定量或者定量的运动功能评估方法。
传统上，神经科医生对运动症状的评估采用以疾病为基础的路径，试图通过症状病史采集、神经系统查体、对患者行走姿态的观察以及病因学辅助检查诊断疾病，将“患者”与“健康人”区分开。但是，这样静态、二分类的手段存在局限性，未考虑到“正常”与“疾病”之间广阔的灰色地带，难以系统描述运动功能损害的多维度性，且诊室静态检查结果与真实生活中的运动能力可能并不平行。此外，CSVD患者的步态特点较为复杂，同时存在运动迟缓、肌张力改变、共济失调、下肢失用及姿势平衡障碍等，因此很难用单一的量表全面描述。在这样的背景下，为了深入理解运动功能异常，诞生了多种以任务为基础半定量化运动功能量表评分法以及采用传感设备和计算机技术的定量化运动参数采集方法。
6.1半定量运动功能量表
半定量运动功能量表以任务为基础，评价疾病状态严重程度（帕金森病症状）或者运动障碍的某些维度（步态、平衡、共济运动等）。目前尚无专门针对CSVD的半定量运动功能量表，既往的CSVD社区或门诊队列研究，根据研究目的不同，常常独立、部分或组合使用多种为其他目的设计的量表。
6.1.1帕金森病统一评分量表的运动部分
该量表最初在20世纪80年代为评价帕金森病的严重程度设计。其运动部分对包括言语、面部表情、静止性震颤、意向或姿势性震颤、强直、反复对掌、握拳松拳、手快速轮替、足跟快速点地、坐位起立、姿势、步态、姿势稳定性、运动迟缓与运动过少等项目进行评价。在CSVD与轻度帕金森症状关系的研究中多采用该量表，如内梅亨大学弥散张力成像与核磁成像（RUNDMC）研究与奥格斯堡老年人群记忆与相关疾病（MEMO）研究。
6.1.2共济失调等级量表被设计用于评价共济失调的严重程度
最初在脊髓小脑共济失调的患者中进行验证，发现该量表的信度、效度、观察者间一致性均较佳。该量表评价步态、站姿、坐姿、构音障碍、手指追踪试验、指鼻试验、快速轮替试验和跟膝胫试验8个项目。该量表在CSVD运动症状评价中的价值还需要更多探究。
6.1.3简易运动能力量表用于评价下肢功能
该量表包括3个测试：八英尺（2.44m）步行速度、重复起坐试验以及站立平衡，每个测试的分数范围为0～4分，总分12分。该量表简便易行，涉及到平衡、步态、力量和耐力等多个运动功能维度，在社区人群中评价运动能力的信度、效度与敏感性均佳。在白质高信号与残疾研究、奥地利卒中预防研究、洛锡安出生队列研究中均用使用了该量表或其中的一部分。
6.1.4Tinetti量表
年由METinetti发明，原本的设计目的是为了预测社区老年人跌倒的危险性。此量表包括平衡与步态测试两部分，每部分各有8个项目，总分28分。其中平衡测试部分包括坐位平衡、起立平衡、起立尝试、立位平衡、转立平衡、轻推反应、闭目难立、落座平衡。步态部分包括步行的启动、步幅、摆动足高度、对称性、连续性、路径变异性、躯干晃动情况和支撑相双足水平距离。Tinetti量表在CSVD运动损害的研究中也有较多应用。
6.1.5坐位起身行走计时
能反映老年人日常生活所需的平衡、步行等功能性移动的总体能力，其重测效度较高。测试内容是起身-行走3m-返回-坐下的总耗时。前瞻性城市乡村流行病学研究与RUN-DMC研究采用了坐位起身行走计时评价步态。
利用量表评价运动能力有其局限性：①一致性差：不可避免受到评价者主观判断的影响，在评定者间的一致性差，同时评定者的内部一致性也非常低，难以客观地进行长程随访评价运动功能的变化；②不灵敏：量表的分级或定性数据，对于微小改变不敏感。
6.2定量化运动参数
定量化运动参数采集利用了超声波动作捕捉系统、基于摄像机的光电运动分析系统、穿戴式及非穿戴式的传感器等等。步态分析是定量化运动参数采集开展得较为成熟的领域。定量化步态信息采集仪最早用于康复理疗科。这些仪器除了能采集用时、步速这些基础的定量信息外，根据传感器的不同，还可以采集多种其他参数，如步长、步宽、步高、摆臂运动、躯干角度等空间参数以及压力、压强等力学参数，全方位描摹步态特征。理疗师利用步态参数对脑瘫、卒中等多种原因引起的步态异常进行定量评估，起到辅助诊断、评估病情、指导康复训练的作用。这些较成熟的定量化步态参数采集系统被进一步应用于CSVD研究，探究CSVD影像改变与定量步态参数的相关性，如心血管健康研究、健康，老龄和身体成分研究等应用GaitMatⅡ采集步态参数，RUN-DMC、塔斯马尼亚认知与步态研究等研究则应用了GAITRite。在这些著名的CSVD与步态的研究中，比较重要的概念和应用到的定量步态参数有：①步行周期（gaitcycle）：行走过程中一侧足跟着地至该侧足跟再次着地所经过的时间，分为站立相（stancephase）和迈步相（swingphase）。②步速（gaitspeed）：步行距离与步行时间之商。③步长（steplength）及其变异性：步长是行走时左右足跟或足尖先后着地时两点间的纵向直线距离。除了步长本身外，亦有多项研究分析了步长变异性（steplengthvariability）与CSVD的关系。④跨步长（stridelength）：指同一侧足跟前后两次连续着地时，这两个着地点间的距离。⑤步基或步宽（baseofsupport/stepwidth）及其变异性：步宽指的是连续两步的足迹最内缘之间的横向距离。⑥步频（cadence）：单位时间内行走的步数。⑦双足支撑时间（DST）：一个步行周期中双足都在地面上的时间。⑧潜伏期（latency）：从接受指令到开始行走耗费的时间。⑨站立相时间（stancetime）及其变异性：站立相时间指的是一个步行周期中单足着地的时间。值得注意的是，每种定量化步态分析仪器的测量精度不同，在分析参数时，应考虑到测量的精确性。
7遗传性CSVD的转化医学研究方法
CSVD包含多种不同的单基因遗传性疾病，包括CADASIL/CARASIL、与COL4A1和COL4A2突变有关的小血管病变、常染色体显性遗传的伴有脑白质病变和TREX1突变的视网膜血管变和Fabry病等。CADASIL是最常见的单基因遗传性CSVD，以有或无先兆的偏头痛、卒中和短暂性脑缺血发作、步态、情感和认知障碍为临床特征，是由位于19号染色体上Notch3基因突变所致，目前已经报道了超过种突变基因型。Notch3基因编码一种只在血管平滑肌细胞表达的含有6个半胱氨酸残基的跨膜受体，然而只有脑部小血管病变导致临床症状。导致CADASIL确切的机制尚未明确阐述。已知Notch3基因突变可导致半胱氨酸残基数量的奇数化异常，从而改变受体功能，导致相应的血管平滑肌细胞退行性病变。具体的细胞内通路正在研究中。
7.1病理改变
肉眼检查可见脑白质内弥漫性髓鞘脱失与U型纤维的萎缩，显微镜检查显示累及小穿支动脉和软脑膜动脉的动脉病变。平滑肌细胞变性和所谓的非淀粉样蛋白嗜锇颗粒在小血管中膜和外膜中的沉积是特征性的改变，这些病变导致血管壁增厚并随后导致管腔狭窄，同时很可能导致脑血管自我调节能力下降，使脑血流量降低，导致脑白质病变和血管栓塞。这些血管变化在肾、脾、肝、肌肉和皮肤上均有发现，故皮肤活检已被用作诊断CADASIL的工具。
7.2影像学表现
脑部的MRI病变约在患者20岁左右时就能被测得。突变基因携带者通常在35岁时均能发现异常的MRI表现。T2WI或FLAIR上可见到皮质下白质内、脑室周围、基底节及脑干出现局灶性、弥散性和融合性白质高信号病灶；其中颞极和外囊区域融合的白质高信号CADASIL特征性影像学表现。约2/3的有脑白质高信号患者可以发现T1WI和FLAIR上低信号的腔隙，腔隙主要出现在大脑白质、基底节区及深部脑干。脑微出血也经常被报道，不过似乎同脑白质高信号的严重程度不相关。
7.3诊断和治疗
基于分子遗传检测作为诊断金标准，皮肤活检可以帮助发现假阴性的患者，然而，二代测序的发展提高了基因测试的成本效益和可用性，减少了对皮肤活检的需求。CADASIL的治疗方案有限，包括对症和二级预防治疗，然而，与抗凝血剂和抗血栓治疗相关的罕见脑出血病例报道提示应该谨慎使用这些治疗。由于存在脑灌注不足的风险，以前认为应避免积极的抗高血压治疗以及血管收缩药物如曲坦类药物。然而，新的研究并未发现因曲普坦治疗而导致并发症的发生，并且较高的收缩压是疾病进展的独立预测因子，表明应监测和调节动脉高血压。绝大多数的资料表明，小血管病危险因素可能会加速症状发展并应给予管理。胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐）在CADASIL患者中没有发现有益作用。
8CSVD治疗的药物研究
CSVD治疗的临床目标包括减少首次或复发性卒中，预防认知功能减退和功能残疾，如平衡或步态受损或神经心理异常。影像目标包括预防新的腔隙性梗死、微出血和脑萎缩的发生，并延缓脑白质高信号的恶化。目前只有控制危险因素（高血压、糖尿病等）、对症治疗、康复等，由于其发病机制不清楚，尚无特异性的靶向治疗药物。先将专家讨论意见总结如下。
8.1溶栓治疗
重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）是治疗急性缺血性卒中公认的溶栓药物，rt-PA对于不同病因的卒中治疗的有效性和安全性存在差异，对比例不同病因卒中患者（脑梗死41%，大动脉粥样硬化23%，CSVD11%），3个月mRS评分评估预后，发现溶栓对于CSVD所致卒中的疗效最显著。最新一项针对例卒中患者的回顾性研究评估了腔隙性和非腔隙性卒中患者的美国国立卫生研究院卒中量表评分和mRS评分，发现静脉溶栓治疗对两者均有益处。加拿大脑卒中网络数据库Ⅲ期登记了-年13例卒中患者，并根据脑部CT将患者分为腔隙性卒中（19.1%）和非腔隙性卒中，根据90d致死率、mRS评分和颅内出血发生率来评估预后，结果显示rt-PA治疗与腔隙性卒中临床预后较好相关。
溶栓后24～36h有2.4%～10%的患者有出现颅内出血的风险，影像学检查存在CSVD
的证据是溶栓所致脑出血的高风险因素。脑微出血是缺血性卒中和颅内出血的高危因素，但目前溶栓治疗对脑微出血患者并不是禁忌证，除非是局限脑叶的微出血（提示脑淀粉样血管病）。研究者在-年招募了例急性卒中患者进行溶栓治疗，其中27.8%患者存在脑微出血，以出现颅内出血为终点事件，颅内出血的风险和致死率随脑微出血的病灶数量增长。近期的一项研究使用MRI对例溶栓患者的微出血病灶进行定量，也表明多发脑微出血是静脉溶栓后颅内出血的高危因素。建议进行多心中真实事件或前瞻性研究（不延误治疗时间为前提），验证CSVD溶栓的有效性和安全性，尤其存在微出血或严重白质损伤的患者。
8.2抗血小板治疗
目前尚缺乏CSVD抗血小板药物治疗的证据，目前国际有一项正在进行的临床研究，观察小剂量阿司匹林对脑微出血及其认知功能的影响。以往研究都招募了一组混合的患者，包括腔隙性梗死和非腔隙性梗死。只有一项随机对照试验研究，即皮层下小梗死的二级预防研究，比较了例DWI证实的腔隙性卒中患者长期联合阿司匹林和氯吡格雷治疗与长期单用阿司匹林治疗，但由于联合治疗引起过量出血和死亡，所以这项试验很早就停止了。建议进行多中心、随机对照研究，以探究抗血小板药物是否也可以用于CSVD一级、二级预防以及急性期治疗。
8.3危险因素的治疗
高血压是CSVD的重要危险因素，尤其与脑白质高信号进展相关，抗高血压治疗能降低脑白质高信号进展的风险。有研究者招募70～89岁的高血压人群，一部分患者接受坎地沙坦治疗，另一部分患者接受安慰剂，还设置了血压正常对照，用MRI技术对受试者的脑白质高信号体积和脑萎缩率进行定量，随访2～4年，结果显示脑白质高信号总体积进展人数依次为安慰剂组32%、坎地沙坦组20%和正常对照组5%。高血压对于腔隙性脑梗死和脑微出血的研究不多。他汀类药物是否对CSVD有效以及安全性尚缺乏更多的基础和临床研究。建议从基础到临床开展多中心研究，探讨治疗危险因素与CSVD的转归及其相关的分子机制。
8.4针对血管病理的靶向治疗
CSVD的发病机制尚不清楚，但其白质损伤以及微出血、腔隙性梗死等均与血管内皮以及血管平滑肌功能损伤有关。目前预防和治疗CSVD的策略为靶向脑的微小血管内皮、血脑屏障、神经炎症。研究比较多的为内皮素拮抗剂，神经营养因子，一氧化碳制剂，磷酸二酯酶3或5抑制剂，过氧化物酶体增殖物激活受体-γ抑制剂，还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶抑制剂，前列腺素类药物。
8.4.1血脑屏障
调节几乎没有证据表明保护血脑屏障完整性，减少潜在毒性因子通过血管壁进入实质组织治疗CSVD的药物。基础和临床研究发现丹参酮、抗氧化剂和血管内皮生长因子抗体、环磷酸鸟苷（cGMP）（双嘧达莫）和环磷酸腺苷（cAMP）（西洛他唑、己酮可可碱）调节剂在实验研究中增强血脑屏障完整性，但对脑小血管的有效性有待研究。
8.4.2内皮素
内皮素-1是由内皮细胞释放的肽血管收缩剂，是一氧化氮和前列环素的生理拮抗剂。大多数研究内皮素受体拮抗剂治疗全身和肺动脉高压和蛛网膜下腔出血的血管痉挛，但它们在CSVD中的作用尚无报道。
8.4.3免疫抑制剂
CSVD中的炎性反应表明免疫调节剂也可能在预防或延迟CSVD的进展中起作用。沙利度胺是一种致畸原，目前用于治疗老年患者的骨髓瘤，它能抑制肿瘤坏死因子-α并具有抗血管生成作用，可在CSVD中进行研究。
8.4.4神经营养因子
脑活素是一种源自猪脑的肽链产品，具有潜在的神经营养和神经保护功能。小型研究提出，脑活素可能对血管性痴呆有效，但对CSVD预防或治疗作用尚不清楚，而且静脉用药不方便。
8.4.5一氧化氮/cGMP系统
一氧化氮由氨基酸L-精氨酸通过一氧化氮合酶合成。一氧化氮通过第二信使cGMP刺激下游通路。一氧化氮可能与CSVD发生发展机制相关，一氧化氮具有抗血小板、抗白细胞、抗平滑肌细胞和其他抗炎活性，以及促内皮细胞和血脑屏障再生的作用，值得在CSVD中进行研究。
8.4.6过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂
吡格列酮是一种已许可应用于糖尿病治疗的过氧化物酶体增殖物激活受体-γ抑制剂，具有血压调节、促内皮细胞活性、抗血管炎症、脂质调节、抗平滑肌细胞增殖以及抗纤维蛋白溶解等作用。国内有基础研究提示可改善双侧颈动脉狭窄所致的脑白质损伤，在CSVD模型上尚未研究。
8.4.7前列环素/cAMP系统
与前列腺素相关的前列环素I2及其拟物发挥了一氧化氮和cGMP修饰剂的作用，可抑制血小板聚集，保护血管内皮，抑制炎症反应，增加红细胞变形能力，增加实验动物梗死周围血管密度，促进血管新生等作用，提示可治疗CSVD。目前临床已用于闭塞性血管病。急需更多的临床多中心研究，为治疗CSVD提供更多的循证依据。有静脉和口服药物，便于预防、急性期以及长期用药。
综上所述，建议可靶向脑小血管内皮、平滑肌、血脑屏障、氧化应激以及免疫炎症，研发新药，或筛选已应用于临床的药物，发现其治疗CSVD的新功能，为CSVD预防和治疗提供更多的选择。
9小结
总之，近年来CSVD备受宁夏白癜风医院白癜风一对一精细化治疗
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