当前位置： 大脑中动脉出血 > 大脑中动脉出血症状 > 静脉动脉体外膜肺氧合支持治疗成人心源性
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张步瑶彭倩宜翻译马新华校对
摘要
背景：近几年来，体外生命支持技术在支持常规治疗难以治愈的严重心肺功能障碍患者方面取得了显著进展。许多患者在接受体外膜氧合(ECMO)支持时出现急性神经系统并发症。我们的目的是研究成人心源性休克静脉-动脉体外膜氧合(VA-ECMO)中枢神经系统并发症的发生率和转归，并探讨这些中枢神经系统并发症的危险因素。我们进行了一项回顾性研究，纳入了年1月至年12医院心脏重症监测病房的心肺功能不稳定并接受VA-ECMO支持的成年患者。
结果：经过回顾例ECMO患者，最终纳入VA-ECMO支持的67例心源性休克患者。约65.7%的研究患者在心胸手术后进行ECMO支持。约56.7%的患者发生急性中枢神经系统事件。根据头颅CT影像诊断缺血性卒中14.9%，脑出血(ICH)11.9%，有中枢神经系统事件的患者中有16.4%的患者头颅CT检查阴性。在ICU入院时和48小时后，有中枢神经系统事件组的SOFA评分明显较高。与缺血性卒中患者相比，脑出血患者年龄较小，BMI较小，入院时和ICU入院后48hSOFA评分较高，体外循环和主动脉阻断时间较长，采用中心VA-ECMO多于外周VA-ECMO。房颤在有中枢神经系统事件的组中更为常见，尤其是在缺血性卒中亚组中。心内血栓的出现在缺血性卒中亚组中更为常见。在ECMO回路血栓方面，两组之间没有统计学上的显著差异。在缺血性卒中亚组中，IABP的使用和DM的存在更为频繁。与无中枢神经系统事件的患者相比，有神经系统事件的患者更多有低白蛋白血症，且血糖和血清肌酐水平较高。在有中枢神经系统事件的患者中，ECMO支持24小时后的乳酸峰值水平和乳酸水平显著升高。脑出血患者较缺血性卒中患者有明显的血小板减少和较高的INR，且APTT和PTT比值延长。有神经系统事件的患者与无中枢神经系统事件的患者相比，住院病死率、机械通气天数、气管切开术、AKI和血液透析均有显著差异，但ECMO持续时间、ICU或ICU后住院天数及1年病死率两组间均无显著差异。
结论：在接受VA-ECMO支持的患者中，急性神经事件频繁发生，并与发病率和住院死亡率显著增高相关。与缺血性卒中相比，低BMI、心胸手术后中心VA-ECMO、血小板减少和凝血障碍的年轻患者更易发生脑出血。我们的发现可能对需要VA-ECMO的患者监护有重要意义。
背景
对于所有其他治疗方案均失败且预计死亡的心肺复苏患者，体外膜肺氧合经常被用作紧急支持。静脉-动脉ECMO从股静脉或右心房引流静脉，并进行人工体外氧交换，然后通过动脉系统从股动脉(外周ECMO)或升主动脉(中央ECMO)返回身体。
VA-ECMO与发病率和死亡率显著增高有关，在VA-ECMO治疗的患者中，脑损伤是最常见的并发症，发生率在8-50%之间。
我们进行了这项回顾性观察研究，以研究成人心源性休克患者VA-ECMO急性中枢并发症的发生率，并研究这些中枢并发症的转归和危险因素。
方法
在我们研究所伦理委员会批准无需知情同意书后，医院综合信息系统(ICIS)进行了一项回顾性观察性研究。这项研究纳入了年1月至年12月期间住进成人心脏重症监护病房的VA-ECMO患者。医院使用的是具有生物相容性Bioline涂层管路的HearoHelp和RotaFlowECMO机器。收集患者的人口学特征以及临床和实验室数据。所有患者在ICU入院时和入院48小时后计算SOFA评分，以评估器官功能衰竭。
VA-ECMO术中的抗凝处理
所有患者均常规行全血细胞计数(CBC)和凝血功能检查。凝血指标包括国际标准化比率(INR)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)、活化凝血时间(ACT)和纤维蛋白原水平。
在ECMO开始时静脉注射肝素(80U/kg)后，所有患者均连续输注普通肝素。若ACTs，则无需给予肝素推注，每小时连续测定一次ACT，直至ACT低于s后开始肝素输注。
根据APTT(目标为正常对照值的1.5~2倍)、肝素测定(目标为0.3~0.7U/ml)、ATIII(目标值80~%)和临床耐受性调整肝素剂量，每天至少2次。输注血小板维持在50(/L)以上，输注冷沉淀使纤维蛋白原保持在1(gm/L)以上。
出血时停用肝素，出血控制后重新启动肝素。需要停用肝素的出血被定义为有或没有血流动力学不稳定或血红蛋白下降的任何临床出血(ECMO植入部位、中心或动脉管道、胸腔引流管引流量、咯血或消化道出血)，由患者的治疗医生判断。
有经验的灌注师每天检查ECMO氧合器膜和回路，当纤维蛋白沉积或血栓对血液氧合或血管内溶血产生有害影响，无其他原因的机械性溶血时，会更换ECMO氧合器膜和回路。
VA-ECMO支持期间的血糖控制
医院方案和胸科医学会实践指南系列，成人心脏手术期间的血糖管理，所有接受VA-ECMO支持并住进ICU的糖尿病和非糖尿病患者均严格控制血糖在4~10mmol/L的范围内。在ICU入院后至少48h内，每隔1~4h用胰岛素输注实现血糖控制和血糖监测。
VA-ECMO支持患者的神经学评估
据医院的方案，所有接受VA-ECMO治疗的患者在停药后每天至少接受一次由专科医生和护士进行的常规神经学评估，包括格拉斯哥昏迷评分、脑干反射、睁眼和瞳孔大小以及每4小时评估一次对光反应性。此外，如果任何意外事件，如癫痫发作，在镇静药停药后没有苏醒或单侧无力，则在几小时内进行脑部计算机断层扫描(CT)。
近红外光谱分析(NIRS)是我院对VA-ECMO支持的患者常规应用的一种无创性检查方法，通过放置额部头皮电极连续测量脑氧饱和度(rSO2%)。它检测大脑循环中氧合和脱氧血红蛋白的浓度。
脑电图(EEG)监测通过在头皮上放置电极来检测脑电活动。根据医院的规定，脑电图在癫痫发作或延迟觉醒的情况下使用，CT成像阴性的情况下可使用脑电图。
根据有无神经系统并发症将所有患者分为2组，根据头颅CT表现将脑损伤的患者再分为缺血性和出血性两个亚组。
统计分析
使用社会科学软件统计软件包第23版(SPSS)进行统计测试。对定量变量使用均值和标准差，对定性变量使用频度和百分比对数据进行汇总。数据的正态性检验采用Kolmogorov-Smirnov正态性检验。相应地，数据之间的比较使用Studentt检验或Mann-Whitney进行。序贯资料比较采用卡方检验。P0.05被认为具有统计学意义。采用图表说明一些信息。评估受试者工作特征(ROC)曲线下的面积。
结果
人口学和临床数据
在研究期间，纳入67名接受VA-ECMO支持的心源性休克患者。约65.7%的研究患者有心脏术后休克和VA-ECMO支持。中心VA-ECMO支持率为52.2%，外周VA-ECMO支持率为47.8%。约56.7%的患者出现意识水平下降、单侧乏力、抽搐等急性神经系统症状。根据颅脑CT影像，14.9%的患者被诊断为缺血性卒中，11.9%的患者被诊断为脑出血(ICH)，而16.4%的急性神经事件患者的脑部CT影像为阴性(表1和表2)。
有中枢神经系统症状的患者在统计学上比其他组年龄大，而在其他人口学数据上没有显著差异。在ICU入院时和48小时后，有中枢神经系统事件组的SOFA评分明显较高。与缺血性卒中患者相比，脑出血患者年龄较小，BMI较小，入院时和ICU入院后48小时SOFA评分较高，体外循环和主动脉阻断时间较长，与外周VA-ECMO相比，使用中心VA-ECMO更多。
房颤在有中枢神经系统事件组中更为常见，尤其是在缺血性卒中亚组中。心内血栓的出现在缺血性卒中亚组中更为常见。在ECMO回路血栓方面，各组之间没有统计学上的显著差异。在缺血性卒中亚组中，IABP的使用和DM的存在更为频繁。缺血组和脑出血组之间在神经系统表现前ECMO支持的持续时间没有显著差异(表2)。
实验室数据
VA-ECMO启动时的实验室数据
有CNS事件的患者APTT和PTT的比值较无CNS事件且无其他显著实验室数据差异的患者明显延长。通过亚组分析，与缺血性卒中患者相比，脑出血患者有显著的血小板减少和高胆红素血症(表3)。
VA-ECMO支持期间的实验室数据
与无中枢神经系统事件的患者相比，有神经系统事件的患者更多存在低白蛋白血症，且血糖和血清肌酐水平较高。在有中枢神经系统事件的患者中，ECMO支持24小时后的乳酸峰值水平和乳酸水平显著升高。
脑出血患者较缺血性卒中患者有明显的血小板减少和较高的INR，且APTT和PTT比值延长。脑出血患者24小时的血清胆红素和血清乳酸高于确诊的缺血性卒中患者，而血清白蛋白低于确诊的缺血性卒中患者。与脑出血组相比，缺血组的峰值乳酸和血糖水平更高(表4)。
入院时SOFA10.5分预测中枢神经系统并发症的敏感度为92.1%，特异度为58.6%[ROC=0.75，95%CI0.62~0.88；p0.]；入院48h后SOFA18.5分预测中枢神经系统并发症的敏感度为55.3%，特异度为86.2%[ROC=0.77，95%CI0.65~0.89；p0.]。VA-ECMO置入后测定峰值乳酸水平15.5mmol/L预测中枢神经系统并发症的敏感性为65.8%，特异性为69%[ROC=0.64，95%CI0.57~0.78，P=0.05]，VA-ECMO支持24h后血乳酸3.5mmolL预测中枢神经系统并发症敏感性为73.7%，特异性为62.1%[ROC=0.71，95%CI0.57~0.83；p=0.]。术后血糖峰值17.5时预测中枢神经系统并发症的敏感度为65.8%，特异度为75.9%[ROC=0.73，95%CI0.59~0.85，p=0.](图1)。
VA-ECMO患者的转归
有急性神经系统事件的患者与无中枢神经系统事件的患者相比，住院死亡率、机械通气天数、气管切开、AKI和血液透析率均有显著差异，但两组在ECMO持续时间、ICU或出ICU后住院时间以及1年死亡率方面无显著差异(表5，图2)。
与缺血性卒中患者相比，脑出血患者的住院病死率较高，ICU和ICU后住院时间较短，机械通气时间较短。出院后，有中枢神经系统并发症的患者管饲和气管切开更多，但在1年随访期间无死亡率差异(表5)。
不同VA-ECMO类型的住院结果
我们研究比较了患者之间VA-ECMO支持的类型。与外周VA-ECMO支持的患者相比，中心VA-ECMO支持的患者有显著更高的住院死亡率，发病率没有统计意义。中心VA-ECMO患者入院时和48小时评估后的SOFA评分明显高于外周VA-ECMO患者。两组在体外循环或主动脉阻断时间以及血清乳酸水平指示的ECMO开始时间方面没有显著差异(表6)。
讨论
我们的研究显示，在接受VA-ECMO支持的心源性休克患者中，急性神经事件的发生率很高(主要是心脏手术后)，这些中枢神经事件与发病率和住院死亡率显著增高相关。14.9%的患者被诊断为缺血性卒中，而11.9%的患者被诊断为脑出血，并且与较高的死亡率相关。
脑损伤是ECMO支持的众所周知的并发症。Nasr等人回顾全国住院样本中的23,名患者，发现了4.1%的缺血性卒中和3.6%的颅内出血。虽然这项研究纳入了大量的患者，但他们同时评估了VV-ECMO和VA-ECMO，并没有检查神经并发症的危险因素。Gray等人研究了名接受ECMO治疗的成人急性心力衰竭患者，发现有8%出现缺血性卒中和颅内出血，存活率为43%。这项研究涵盖了缺血性和出血性卒中，没有评估神经损伤的危险因素。我们的研究显示，与没有急性神经事件的患者相比，接受VA-ECMO治疗的患者发生了14.9%的缺血性卒中和11.9%的脑出血，住院死亡率为76.3%。有神经系统事件的患者和无事件的患者之间的死亡率有显著差异，脑出血患者的死亡率明显高于缺血性卒中患者。
Lorusso等人评估了纳入体外生命支持组织登记的名接受ECMO治疗的患者，发现15.1%的神经系统并发症发生在VA-ECMO期间，并确定ECMO前心脏骤停、使用正性肌力药物和低血糖是脑损伤的危险因素。据报道，脑损伤患者的住院死亡率达到89%，明显高于无脑损伤患者的57%。
最近，LeGuennec等人回顾性研究了例接受VA-ECMO治疗的患者，发现5.3%发生缺血性卒中，2.8%发生颅内出血，且ICH与高死亡率相关，而不是缺血性卒中。此外，该研究还发现缺血性脑卒中发生在ECMO支持1周后，没有特定的危险因素，没有增加死亡率，而脑出血发生较早，与女性、中心VA-ECMO、ECMO开始时血小板计数低、二氧化碳迅速变化和高死亡率有关。
在我们的研究中，卒中或脑出血的发生与ECMO启动之间没有显著差异，我们研究中较高的神经系统症状发生率可能是因为我们研究的患者有较高的心脏手术率。ECMO并不是我们患者神经系统事件的唯一危险因素；心脏手术、心房颤动、心内血栓、ECMO开始前的血流动力学不稳定、晚期心力衰竭或其他情况导致的低脑血流量也可能与此有关。因此，很难知道潜在疾病和ECMO本身对神经系统并发症发生的各自影响。
在我们的研究中，脑出血与无性别差异的低体重指数、中心ECMO多于外周ECMO、心胸手术、较长的体外循环和主动脉阻断时间、血小板减少和较高的APTT和INR有关，而缺血性卒中与心房颤动、糖尿病、心内血栓和IABP的使用有关。
对本组患者的止血和抗凝参数进行分析，发现发生中枢神经系统事件的患者APTT和PTT比值明显增高，而发生ICH的患者在ECMO开始时有明显的血小板减少。与缺血性卒中患者相比，发生脑出血的患者有明显的血小板减少和更高的APTT和INR。很少有研究分析VA-ECMO患者脑出血的危险因素。LeGuennec等人进行多因素分析发现，ECMO开始时，血小板计数(/L)与脑出血有关，血小板计数(/L)与缺血性卒中有关，其他凝血参数或抗凝与脑损伤无关。Sandersj??等人在名VV和VA-ECMO支持的患者中发现，有21%的人报告了脑出血，ECMO前的抗血栓治疗和ECMO的低血小板与脑出血有关。Kasirajan等人对78例接受VA-ECMO治疗的患者进行研究，其中18.9%的患者发生脑出血，脑出血与女性、肾功能衰竭和血小板减少有关。
对我们研究的患者的代谢谱进行分析，发现发生中枢神经系统并发症的患者有明显的高乳酸血症(峰值和24h后)、高血糖和低白蛋白血症。Omar等人评估了联合VA和VV-ECMO的患者的危险因素，其中5.8%发展为缺血性卒中；他们的多变量分析发现ECMO前血乳酸10mmol/L与卒中独立相关。
在我们的研究中，VA-ECMO置入后血乳酸峰值15.5mmolL预测中枢并发症的敏感性为65.8%，特异性为69.0%(p=0.05)；VA-ECMO支持24h后测定的峰值乳酸水平3.5mmolL预测中枢神经系统并发症的敏感性为73.7%，特异性为62.1%(p=0.)。高乳酸血症对心源性休克和心脏骤停患者死亡率的影响已有文献记载，尽管没有与较差预后相关的临界值，也没有用于指导血流动力学和复苏治疗的临界值。
我们发现，在出现急性神经症状的患者中，尤其是缺血性卒中患者中，存在显著的高血糖，而低血糖水平则没有显著差异。我们不知道这一发现是否与心脏手术和体外循环或使用正性肌力药物有关。先前的研究得出结论，CPB期间和之后的高血糖水平是糖尿病和非糖尿病患者发病率和死亡率的独立预测因子。血糖水平持续升高的患者增加了术后死亡率和脑血管卒中的风险。
在我们的研究中，我们在入院时和48小时后用SOFA评分来评估临床严重程度和器官衰竭的程度，因为它在反映进行性器官衰竭和增加的死亡率方面简单而有效。发生急性脑损伤的患者入院时的SOFA评分高于那些没有临床神经事件的患者。此外，脑出血患者比发生缺血性卒中的患者的评分更高。有中枢神经系统并发症的患者入院48h后SOFA评分增加，尤其是有脑出血的患者。
最后，在接受VA-ECMO支持的患者中，急性神经系统并发症是常见的，并与发病率和住院死亡率显著增高相关，但这些中枢神经系统并发症是否与ECMO支持本身有关，还是与患者的基础疾病和危急情况、心脏手术或代谢和凝血参数恶化有关尚不确定。
结论
急性神经事件在接受VA-ECMO支持的患者中发生率高，并与显著的发病率和住院死亡率相关。与缺血性卒中相比，脑出血在较年轻的患者中更常见，这些患者具有体重指数较小、心胸手术后中心VA-ECMO、血小板减少和凝血功能障碍的特征。我们的发现可能对需要VA-ECMO的患者监护有重要意义。
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