AHA
NewOrleans,Louisiana
美国中部时间年11月13日AHA大会现场，该研究总PI、来自美国杜克大学临床研究所ManeshPatel教授正式发布EUCLID研究完整结果，并同期发表于TheNewEnglandJournalofMedicine。该研究旨在评价替格瑞洛单药对比氯吡格雷单药在有症状PAD患者中降低心肌梗死、缺血性卒中和心血管死亡复合终点的疗效及安全性。《门诊》杂志特邀请该研究的中国牵头单位医院符伟国教授，第一时间为广大心血管疾病领域相关医师解读EUCLID研究的内容及意义。
一、周围动脉疾病抗血小板治疗证据回顾
周围动脉疾病（PAD）的广义定义是所有非冠状动脉疾病，导致PAD最常见的原因是动脉粥样硬化。依据病情轻重程度不同，40％～50％的患者表现为无症状，30％～35％的患者表现为间歇性跛行，约1％～2％的患者表现为急性肢体缺血，剩下10％～15％的患者表现为严重肢体缺血包括静息痛和肢体溃疡、坏疽。PAD的发病风险随着年龄的增长而升高，以客观的无创检测方法ABI为依据，下肢动脉疾病的患病率在60岁以下的人群中为＜5％，60～69岁的人群中为5％～10％，大于70岁的人群中为20％左右。年龄大于等于70岁或年龄在50～69岁有吸烟和（或）糖尿病史的患者中，下肢动脉疾病的患病率高达29％。
抗血小板治疗是动脉粥样硬化疾病治疗和二级预防的基石。PAD患者因血小板介导的心梗、缺血性卒中，心血管死亡等不良心血管事件的风险随着动脉硬化的进展而显著增加，严重下肢缺血患者甚至需要截肢治疗。因此，抗血小板治疗对提高PAD患者的生活质量、预期寿命尤为重要。
目前PAD领域主流的抗血小板治疗为阿司匹林75～mg／d或氯吡格雷75mg／d。回顾抗血小板药物在PAD领域的循证证据，多为荟萃分析或亚组数据：早期一篇比较了阿司匹林和安慰剂或对照组疗效的Meta分析，共纳入了18个前瞻性随机研究，涉及例PAD患者，结果发现阿司匹林组心血管事件发生率并无显著下降。而在CAPRIE研究中发现氯吡格雷单药治疗相对于阿司匹林单药治疗对于近期有过心梗、卒中或有症状PAD患者可以一定程度地降低心梗、卒中和血管性死亡复合终点（P＝0.），其中PAD亚组的获益为指南提供了新的证据（P＝0.）。然而对于稳定的PAD患者而言，研究显示双联抗血小板治疗（氯吡格雷＋阿司匹林）并不能带来显著的心血管事件降低，并且增加出血风险。由此，ESC和TASCⅡ，ACCF／AHA，ACCP指南均未推荐PAD患者常规使用双联抗血小板药物治疗。
二、EUCLID——目前为止首个在PAD人群中开展的大规模RCT研究
替格瑞洛作为新一代的P2Y12受体抑制剂于年在中国上市，与氯吡格雷所属的噻吩并吡啶类药物不同，替格瑞洛无需代谢激活、直接起效，对P2Y12受体可逆抑制。年发表的PLATO研究证实对于ACS患者在阿司匹林基础治疗背景下，替格瑞洛降低心梗、卒中和心血管死亡的效果显著优于氯吡格雷（RRR＝16%），同时PLATO研究定义的主要出血在两组间无差异。PLATO中合并PAD人群的替格瑞洛获益与总体试验结果一致。年3月，PEGASUS-TIMI54研究预设的PAD亚组结果发布，合并PAD的心梗后患者3年的心血管死亡、心肌梗死或卒中复合事件发生率高达19.3%，进行替格瑞洛＋阿司匹林双联抗血小板治疗后降至15.2%，证实了替格瑞洛在该人群二级预防中的获益。
为进一步探讨替格瑞洛在PAD人群中的获益，给临床实践提供新的证据，年阿斯利康支持研究者开展了EUCLID研究（ExamingUseoftiCargreLorInpaD）。该研究是一个国际多中心的随机、双盲、平行对照、终点驱动的Ⅲb期临床研究，入组对象为50岁以上的PAD确诊患者（ABI≤0.85的有症状PAD患者或在过去30天以上曾接受过下肢血运重建的PAD患者），平均随访时间为32个月，旨在评价替格瑞洛单药对比氯吡格雷单药在PAD患者中降低心肌梗死、缺血性卒中和心血管死亡复合终点的有效性及安全性。该研究从全球28个国家和地区的个中心入组了13,例患者，其中中国入组例，医院作为中国大陆的总PI医院承担了该研究的运行工作。
三、研究结果——各项终点结果相当，却又引发思考
该研究的主要终点为包括心血管死亡、心肌梗死、缺血性卒中在内的复合终点（图1），替格瑞洛组与氯吡格雷组3年期事件发生率分别为10.8％和10.6％（HR，1.02；95％CI，0.92-1.13；P＝0.65）。其中，替格瑞洛组与氯吡格雷组卒中发生率分别为1.9％和2.4％（HR，0.78；95％CI，0.62-0.98；P＝0.03），而替格瑞洛组与氯吡格雷组在心血管死亡与心肌梗死发生率方面则无统计学差异。
▲图1.主要终点
主要次要终点包括心血管死亡、心肌梗死、缺血性卒中或急性肢体缺血所致的再入院率，替格瑞洛组与氯吡格雷组事件发生率分别为12.1％和12.0％（HR，1.02；95％CI，0.92-1.12；P＝0.74）。其他次要终点包括全因死亡，心血管死亡、心肌梗死、缺血性或出血性卒中，急性肢体缺血所致的再入院率，下肢动脉血运重建等均无统计学差异（图2）。
▲图2.有效性终点
主要安全性终点为TIMI主要出血，替格瑞洛组与氯吡格雷组TIMI主要出血风险均为1.6％（HR，1.10；95％CI，0.84-1.43；P＝0.49），两组间在致命性出血、颅内出血以及TIMI次要出血风险方面无统计学差异。
尽管EUCLID研究的主要结果提示替格瑞洛单药和氯吡格雷单药在降低心梗、卒中和心血管死亡复合终点事件的疗效相当，并且在TIMI出血方面两者亦无差异。但作为血管外科医师不能简单地解读为替格瑞洛和氯吡格雷对于PAD患者的治疗就是无差异的，我们必须结合EUCLID的研究设计和人群，以及针对周围动脉疾病的临床经验，作进一步详细地解读。
EUCLID研究是一项针对替格瑞洛和氯吡格雷头对头的Ⅲb期临床研究，主要用于比较两种已经确认有效的治疗方案，前提是试验组和对照组的均衡性、可比性更强，且对照组需要符合伦理。因此研究排除了氯吡格雷弱代谢的患者，同时也排除了在3个月内行下肢血运重建的患者和既往30天内行过血运重建的患者，因为这两群患者都需要在一定时期内进行双抗治疗。从人群发生的事件率来看，EUCLID研究入选人群的血栓风险相比PLATO和PEGASUS的PAD人群都低，病情更“稳定”，部分解释了替格瑞洛未能在这类人群中发挥出如同在PLATO中全面压倒氯吡格雷的显著优势。
另一方面，虽然同为动脉粥样硬化引发的疾病，PAD作为系统性的动脉疾病，其病程发展和长期事件发生较ACS或CAD来说更为复杂，潜在的其他风险因素如神经性病变、局部炎症或者感染、既往进行过血运重建的效果以及手术应激等等因素都会共同触发心血管和死亡事件。所以EUCLID的结果也在一定程度上反映了疾病表现型不同导致的结果差异。
值得注意的是，替格瑞洛在主要终点里降低卒中的疗效上体现出了P＝0.的显著性差异，可能提示对于卒中的预防替格瑞洛优于氯吡格雷。这在以往两个研究中也有相似趋势：DISPERSE-2中NSTE-ACS人群使用替格瑞洛90mg和mg对照氯吡格雷显著降低血压，PEGASUS中替格瑞洛+阿司匹林双抗比阿司匹林单抗显著降低卒中事件（HR，0.75；95%CI，0.57-0.98）。
四、PAD治疗的临床思考和实践——综合证据而非局限于证据
综合PAD的指南与循证证据来看，临床实践的治疗选择应该根据不同的人群进行区分，例如基础疾病、血栓负荷程度、动脉病变情况等。目前在国内血管外科就诊的PAD患者有1/2到2/3需要进行下肢血运重建，而这类患者往往伴有多血管基础疾病如既往心梗史，或者已经在心内科行PCI。那么对于这类人群，参考PEGASUS的PAD亚组结果，不论是术后的急性期还是一年以上，都可以给予替格瑞洛双抗预防再发血栓事件引起心梗、卒中或心血管死亡。另一方面，亚洲人群氯吡格雷弱代谢的比例远高于欧美人群，尽管EUCLID中二者疗效相差无几，但如果患者是弱代谢型，给予替格瑞洛可能会比氯吡格雷有更大的获益。
对于疾病刚刚开始发展的轻症PAD患者，可以给予阿司匹林或氯吡格雷单抗用于二级预防。目前，在PAD治疗中，腔内、外科手术治疗是一个方面，药物治疗也在天平的另一端越来越重要。血管外科仍在期待对于不同类型不同阶段的PAD患者，有更多的抗血小板药物的临床研究或真实世界的证据来指导用药。
医师简介
符伟国医院
主任医师、教授，博士生导师
复旦大学血管外科研究所所长。中华医学会外科学分会血管外科学组副组长，中国医师协会腔内血管学专业委员主动脉夹层专家委员会主任委员，中国医师协会外科医师分会血管外科专业委员会副主任委员，中国医师协会腔内血管学专业委员会副主任委员等。担任中华医学杂志英文版、中华外科杂志等多个外科杂志编委。在国内率先开展颈动脉瘤、锁骨下动脉瘤、髂动静脉瘘的腔内治疗，积极推广主动脉夹层和腹主动脉瘤的腔内修复，并进行国产人工血管内支架的系列化研究，是国内腔内血管外科领域的领军人物，是中国腔内血管论坛（CEC）的创始人和共同主席。近年来发表各类学术论文逾篇，其中SCI收录近30篇（包括国际心血管顶级杂志Circulation1篇）。主编《临床血管介入治疗学》，并参与撰写多部学术专著。
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