血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂治疗功能性二

摘要

目前功能性二尖瓣反流（MR）患者的发病率和死亡率仍然很高，而且尚未证实药物治疗有效。沙库巴曲缬沙坦是ARB缬沙坦的一种新型复合药物，含有脑啡肽中枢神经元的抑制剂，研究发现其在降低射血分数异常或者的死亡率和住院治疗风险方面优于依那普利。改善功能缺血性二尖瓣反流药物（PRIME）试验作为一项双盲的临床试验，旨在评估比较沙库巴曲缬沙坦治疗（双重抑制肾素-血管紧张素系统和脑啡肽酶）与单独缬沙坦治疗对功能性MR的疗效。

背景：目前功能性二尖瓣反流（MR）患者的发病率和死亡率仍然很高，但尚未证实药物治疗有效。本次研究假设，药物沙库巴曲缬沙坦通过双重抑制肾素-血管紧张素系统和脑啡肽酶，在改善功能性MR方面优于单独缬沙坦治疗。

方法：在这项双盲试验中，在接受心力衰竭标准药物治疗情况下，我们将名患有左心室（LV）功能障碍的继发性慢性功能性MR的心力衰竭患者随机分配至沙库巴曲缬沙坦后缬沙坦治疗组。主要终点是功能性MR从基线到12个月随访的有效反流瓣口面积（EROA）的变化。次要终点包括反流量、LV收缩末期容积、LV舒张末期容积和不完全二尖瓣小叶闭合面积的变化。

结果：在包括名（99%）患者的意向治疗分析中，与缬沙坦组相比，沙库巴曲缬沙坦组的EROA降低程度更多（-0.±0.对比-0.±0.cm；p=0.)。除LV舒张末期容积指数外，不完全二尖瓣小叶闭合面积和LV容积的变化组间差异无统计学意义（P=0.)。治疗组与沙库巴曲缬沙坦组中的血压变化无显著差异，沙库巴曲缬沙坦组有7名患者（12%）以及缬沙坦组9名（16%）患者出现一项或多项严重不良事件（p=0.54）。

结论：继发性功能MR患者中，沙库巴曲缬沙坦治疗比缬沙坦治疗能更大程度地降低MR。我们的研究结果表明，血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂可能是心力衰竭和功能性MR患者的最佳药物治疗。

关键词：功能性二尖瓣反流，心力衰竭，脑啡肽酶抑制剂，血管紧张素受体抑制剂

FunctionalMitralRegurgitation：功能性二尖瓣反流，是指由于左心室局部或整体重构，导致解剖结构正常的二尖瓣关闭不全。与器质性二尖瓣反流不同，功能性二尖瓣反流主要是心室的问题，多见于扩张型心肌病或者心肌梗死后心室重构的患者。功能性二尖瓣反流能够增加心力衰竭的发生率和死亡率。

EF：射血分数，指每搏输出量占心室舒张末期容积量的百分比，一般50%以上属于正常范围，人体安静时的射血分数约为55%-65%。

EROA：有效反流瓣口面积

前言

心肌损伤后不良左心室(LV）重塑导致二尖瓣（MV）束缚，阻止正常小叶充分接合并导致功能性二尖瓣反流（MR），常常影响心肌梗死或心力衰竭（HF）患者的预后。由于继发性功能性MR通常有LV功能障碍发展而来，因此针对HF的临床治疗成为治疗MR的主要方法。

沙库巴曲缬沙坦是ARB缬沙坦的一种新型复合药物，含有脑啡肽中枢神经元的抑制剂，它在降低射血分数因此患者的死亡率和住院治疗风险方面优于依那普利。因此在这些患者中，沙库巴曲缬沙坦最近被批准替代ACE抑制剂或ARBs。

改善缺血性二尖瓣反流的药物（PRIME）试验旨在评估ARNI对功能性MR的治疗疗效。

方法

研究设计和监督

我们在韩国四个中心进行了这项前瞻性、多中心、双盲、随机临床对照试验。

研究患者

筛选时纳入标准为：年龄≥20岁，稳定HF为纽约心脏协会（NYHA）Ⅱ类或Ⅲ类症状，射血分数（EF）为25%或低于50%，由当地研究人员进行超声心动图检测，并有一个独立核心实验室评估检测结果为明显的功能性MR持续超过6个月。

排除标准：包括症状性低血压，收缩压低于mmHg，估计肾小球滤过率低于30mL/min/1.73m2，血钾水平超过5.0mmol/L，或有血管神经水肿史。

研究流程

我们对功能性MR患者进行随机分配，以1:1分配至缬沙坦或沙库巴曲缬沙坦治疗组进行双盲治疗，使用计算机随机化系统，进行隐藏的研究组分配。

超声心动图评估在随机化基线时和12个月随访或提前终止就诊时的心脏功能和结构情况。

重点事件

主要终点是功能性MR的EROA从基线到12个月随访的变化。次要终点包括反流量、收缩末期容积、舒张末期容积和不完全二尖瓣小叶闭合面积的变化。

统计分析

两个治疗组的基线临床特点和超声心动图特征的比较：连续变量使用Studentst检验或Mann-WhitneyU检验，分类变量使用卡方检验或Fisher精确检验。

对于主要和次要终点，我们使用了两种统计方法。首先，我们使用t检验来分析组间差异。其次，为了获得正确的p值和置信区间（CI），我们使用线性混合效应模型分析了结果变量，该模型考虑了分层随机化的聚类效应。

我们使用Fisher精确检验来比较MR的选择变化之间的组间差异。

结果

患者特点

患者的平均年龄为62.6±11.2岁，男性占61%。患功能性MR的原因：42例（36%)患者心脏缺血，76例（64%）患者无显著缺血，31例（26%）患者存在心房颤动。

除年龄外，两个治疗组的基线时的临床和超声心动图特征方面基本平衡。

随访

两组患者心力衰竭药物的使用情况相似，但随访期间两组使用ARB的患者比例较高（表2）。

终点事件

在沙库巴曲缬沙坦组和缬沙坦组中，EROA分别减少了30%和9%。主要终点的EROA变化（图2）在沙库巴曲缬沙坦组和缬沙坦组之间有显著差异（-0.±0.对-0.±0.cm；p=0.）。

对EROA变化进行二次分析发现沙库巴曲缬沙坦组的减少更多（0.±0.对比-0.±0.；p=0.）。

在次要事件终点上，沙库巴曲缬沙坦组的反流量的减少心脏大于缬沙坦组（平均变化差异-7.3mL，95%CI-12.6至-1.9；p=0.）。

随访时，沙库巴曲缬沙坦组的LV收缩末期和舒张末期容积显著减少，沙库巴曲缬沙坦舒张末期容积指数显著低于缬沙坦组（-7.0mL/m2，95%CI-13.8至-0.2；p=0.）。

其他随访的改变

沙库巴曲缬沙坦组血压降低7.1±15.8/6.2±12.7mmHg，缬沙坦组血压降低3.3±16.0/2.7±12.6mmHg，血压变化差异无统计学意义（表5）。

沙库巴曲缬沙坦组的E/E降低显著大于缬沙坦组（平均差异-2.7,95%CI-5.1至-0.2；p=0.）。沙库巴曲缬沙坦组的左心房容积指数下降（平均变化差异-8.9mL/m2，95%CI-14.6至-3.3；p=0.）和动脉阻抗下降（平均变化差异-1.82mmHg/ml/m2，95%CI-3.37至-0.26；p=0.）也显著提高。

不良事件

随访期间，7名沙库巴曲缬沙坦组患者（12%）出现严重不良事件，其中1例为猝死；缬沙坦组出现9例（16%）严重不良事件（表6）。

讨论

在这项双盲随机试验中，我们发现沙库巴曲缬沙坦（ARNI）在改善与HF相关的功能性MR方面比ARB缬沙坦更有效。

由于使用沙库巴曲缬沙坦治疗可以显著改善功能性MR，而不会增加严重不良事件的发生率，因此我们建议在功能性MR患者的临床治疗中也应该考虑使用ARNI。

EROA和反流量的这种差异可能导致左心房容积指数和E/E变化的显著差异，E/E是左心房和左心室舒张末期压力的超声心动图标志。

另外，动脉阻抗（后负荷）的显著性降低可能有助于降低沙库巴曲缬沙坦组中的功能性MR。未来需要进一步在血流动力学和生物标志物或超声心动图方面，研究ARNI是如何降低MR的。

我们的试验涉及MR的定量评估，这有助于客观评估我们的假设，此外，虽然我们的样本量很小，但是我们发现治疗组之间的EROA变化的显著差异。

研究局限

虽然ACE抑制剂是治疗HF的首选，但我们选择缬沙坦作为主动控制来明确评估沙库巴曲的作用。

超声心动图是评估MR的标准成像方法，但不如显著磁共振成像测量LV容量准确。我们选择超声心动图作为主要成像工具可能是评估LV重塑的限制因素。

我们的研究结果可能不适用于伴随明显LV扩张或EF＜25%的功能性MR患者。

还应该指出，我们的试验是机制性研究，而不是结果试验。因此，我们的结果并未表明，对于功能性MR患者，应在指南中的药物治疗中用ARNI替代ACE抑制剂或ARB。

结论

在具有继发性功能性MR的患者中，沙库巴曲缬沙坦比缬沙坦能更大程度地降低MR。ARNI可被考虑用于HF和功能性MR患者的最佳药物治疗。

1.PiérardLA,CarabelloBA.Ischaemicmitralregurgitation:pathophysiology,out

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